基于政策梳理的古代經典名方中藥復方制劑轉化探討

李月 高敏潔 高靜

（上海藥品審評核查中心 上海 201210）

古代經典名方是指至今仍在廣泛使用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑[1]，是中醫(yī)藥寶庫中的精華。這些方劑沿用至今，其臨床應用價值受到歷代中醫(yī)學者的廣泛尊崇和肯定。古代經典名方中藥復方制劑則是指基于古代經典名方研發(fā)的中藥復方制劑，它們除保留了古代經典名方的良好藥效外，還具有顯著的用藥便利性。研發(fā)此類中藥不僅能造福廣大民眾，也有利于傳統(tǒng)中醫(yī)藥的傳承、發(fā)展和走向世界。

但是，對于中藥制劑，應用西藥評價體系來進行臨床評價因未考慮中醫(yī)藥臨床治療的特點，中藥制劑的臨床價值往往不能得到很好的體現。為此，我國發(fā)布了一系列政策文件，以期在保證民眾用藥安全、有效的前提下大力促進古代經典名方中藥復方制劑的轉化，惠及廣大民眾。經過十幾年的努力，我國古代經典名方中藥復方制劑注冊申報的簡化審批要求已然清晰，申報資料要求和相關研究技術指導原則也已基本完善，首個按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑已于2022 年底獲準上市，更有大量企業(yè)在該研發(fā)方向上進行了布局。為進一步理清脈絡，加深對相關政策的理解，本文以《中華人民共和國中醫(yī)藥法》[1]和2020 年版《藥品注冊管理辦法》[2]的公布日期為時間分界點，將與古代經典名方中藥復方制劑研發(fā)申報相關的政策文件分為3 個階段來進行梳理、分析，并結合行業(yè)發(fā)展現狀提出思考和建議。

1 政策梳理、分析

1.1 明確簡化審評審批方向階段（2007—2017 年）

早在發(fā)布2007 年版《藥品注冊管理辦法》[3]時，國家食品藥品監(jiān)督管理局就在附件1《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求》中提到，對于原注冊分類6 的“中藥復方制劑，根據處方來源和組成、功能主治、制備工藝等可減免部分試驗資料，具體要求另行規(guī)定”。與此配套，2008 年1 月國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥注冊管理補充規(guī)定》[4]，其中首次提到對于來源于古代經典名方的中藥復方制劑，符合文件規(guī)定條件的可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產，而不需要進行臨床研究。這可大大縮短古代經典名方中藥復方制劑的研發(fā)周期。但該文件發(fā)布后，具體的名方目錄和申報細則遲遲沒有公布，致使古代經典名方中藥復方制劑的研發(fā)和申報基本處于停滯狀態(tài)。2015 年8 月發(fā)布的《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》[5]中再次提出“鼓勵以臨床價值為導向的藥物創(chuàng)新”“要簡化來源于古代經典名方的復方制劑的審批”；2017 年7 月起施行的《中華人民共和國中醫(yī)藥法》則首次從法律層面明確提出了“生產符合國家規(guī)定條件的來源于古代經典名方的中藥復方制劑，在申請藥品批準文號時可以僅提供非臨床安全性研究資料”的簡化審批要求。《中華人民共和國中醫(yī)藥法》還明確了要制定古代經典名方目錄及其管理辦法和確定具體的責任機構，體現了國家大力發(fā)展傳統(tǒng)中醫(yī)藥的意志和堅持簡化古代經典名方中藥復方制劑審評審批的決心，由此再次激發(fā)了企業(yè)對古代經典名方中藥復方制劑的研發(fā)熱情。不過，由于缺乏細化規(guī)定，企業(yè)仍較難開展具體的研發(fā)工作。

1.2 明確簡化審評審批模式階段（2018—2019 年）

在《中華人民共和國中醫(yī)藥法》的推動下，2018年4 月第一批古代經典名方目錄公布，同年6 月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》（以下簡稱《名方制劑簡化審批規(guī)定》）[6]。《名方制劑簡化審批規(guī)定》對2008 年《中藥注冊管理補充規(guī)定》中提出的可實施簡化注冊審批應符合的條件作了更清晰、更合理的規(guī)定（表1）：一是根據對中藥材安全性的深入認識，縮小了中藥復方制劑處方中不可含有的毒性藥材范圍，同時增加了對經現代毒理學研究證實有毒性的藥味使用的限制；二是為尊重古代經典名方在急癥、危重癥中的使用歷史，取消了對危重癥患者使用的限制；三是對制劑劑型提出了明確要求，避免因劑型因素導致的作用差異，盡可能還原歷史方劑的藥用效果。《名方制劑簡化審批規(guī)定》明確了適用簡化審批流程的中藥復方制劑的具體條件，這對企業(yè)研發(fā)古代經典名方中藥復方制劑具有實際指導意義。2019 年3 月《古代經典名方中藥復方制劑及其物質基準申報資料要求（征求意見稿）》[7]公布，雖然這不是正式稿，但已能為古代經典名方中藥復方制劑的研發(fā)提供有價值的參考。至此，古代經典名方中藥復方制劑簡化審評審批模式得到確定，相關政策文件已具有一定的可操作性，對此類制劑的研發(fā)起到了實質性的推動作用。

表1 實施簡化注冊審批的古代經典名方中藥復方制劑應當符合的條件

但該簡化審評審批模式在實際實施過程中仍面臨一些問題，如《名方制劑簡化審批規(guī)定》中對“經典名方物質基準”提出的審核要求就會使得簡化審批不能得到很好的體現。《名方制劑簡化審批規(guī)定》第六條規(guī)定，申請人應當按照古代經典名方目錄公布的處方、制法研制“經典名方物質基準”；第九條、第十條規(guī)定，首家企業(yè)提交經典名方物質基準申報資料后需先公示6 個月，經審核形成統(tǒng)一標準后再公示3 個月，收集反饋信息修訂、審定后才可公布（可能出現審核不通過的情況）。《名方制劑簡化審批規(guī)定》中明確要求古代經典名方中藥復方制劑的關鍵質量屬性應與經典名方物質基準確定的關鍵質量屬性一致，故制劑研發(fā)須待物質基準確定后才能進行。此外，企業(yè)需要根據古代經典名方目錄中的原文自行對方劑中的具體藥味、飲片炮制要求、制法等關鍵信息進行考證，使得不同企業(yè)在同一首方劑的考證上均須投入相當的時間和資源，并可能由于歷史悠久、不同時代度量衡的差異、考證人員水平不一等原因，各企業(yè)考證出的藥材基原、炮制方法和飲片用量等內容大不相同，經審核形成統(tǒng)一標準后，企業(yè)還需進行相應的調整研究，進一步拉長古代經典名方中藥復方制劑的研發(fā)時間。

前期巨大的投入、后期結果的不確定性，以及長于預期的研發(fā)周期，導致企業(yè)對古代經典名方中藥復方制劑的研發(fā)熱情有所退卻。為此，國家很快做出了政策調整，2019 年10 月發(fā)布的《中共中央 國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》[8]中明確要求，相關責任機構“要制定古代經典名方目錄中收載方劑的關鍵信息考證意見”。同時，該文件還首次提出，要加快構建中醫(yī)藥理論和人用經驗與臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據體系，將現代藥物評價體系與傳統(tǒng)中醫(yī)藥特點相結合，為我國傳統(tǒng)中藥提供新的科學評價思路。這樣，古代經典名方的關鍵信息考證已明確由國家相關部門承擔，此舉可使產業(yè)節(jié)減大量的時間和資源，但關于物質基準申報過程需時較長的問題仍沒有得到解決。

1.3 完善配套文件階段（2020 年—至今）

2020 年版《藥品注冊管理辦法》第四條規(guī)定，中藥注冊按照中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑、同名同方藥等進行分類。2020 年10 月國家藥品監(jiān)督管理局又發(fā)布了《中藥注冊分類及申報資料要求》[9]，將古代經典名方中藥復方制劑分為兩類管理，即按古代經典名方目錄管理的3.1 類制劑和按其他來源管理的3.2 類制劑，并明確對于3.1 類制劑不再需要經典名方物質基準統(tǒng)一標準，各企業(yè)可自行開展物質基準研究，自行制定本企業(yè)產品的質量標準。這再次從政策上對3.1 類制劑的注冊申報進行了簡化，解決了物質基準申報過程需時較長的問題。對于3.2 類制劑，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱國家藥品審評中心）也提出，在滿足一定條件下，經與藥品監(jiān)管部門溝通，可將人用經驗數據直接用作支持產品上市注冊的關鍵性證據[10]。若企業(yè)在研發(fā)過程中遇到問題，還可根據《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》[11]與國家藥品審評中心進行具體溝通。為了能在保證古代經典名方中藥復方制劑安全、有效，促進其高質量發(fā)展的前提下有效指導企業(yè)的研發(fā)活動，國家藥品審評中心已發(fā)布了一系列的技術指導原則（表2）。此外，2023 年2 月國家藥品監(jiān)督管理局又進一步發(fā)布了《中藥注冊管理專門規(guī)定》[12]。至此，關于古代經典名方中藥復方制劑的注冊申報政策要求已清晰、明確，申報資料要求及相關研究技術指導原則等配套文件也基本完善。

表2 古代經典名方中藥復方制劑研發(fā)相關的技術指導原則

2 討論與建議

通過政策梳理、分析可知，目前古代經典名方中藥復方制劑注冊申報要求明確，審批模式清晰，技術指導原則等政策文件也基本完善。但迄今僅有1 個古代經典名方中藥復方制劑注冊申報成功，是否還存在著影響此類制劑研發(fā)進程的堵點問題呢？對此，我們對在上海的古代經典名方中藥復方制劑研發(fā)企業(yè)進行了調研，結果發(fā)現影響此類制劑研發(fā)的問題主要在于方劑處方關鍵信息的考證和制劑的藥學研究兩個方面。首先，《中藥注冊分類及申報資料要求》要求企業(yè)申報的制劑處方關鍵信息與國家公布的方劑處方一致，但關鍵信息的考證過程較為復雜，國家公布關鍵信息需要時間，致使企業(yè)研發(fā)活動延后。至于已經自行完成關鍵信息考證并已開展研發(fā)工作的企業(yè)，若關鍵信息與日后國家公布的關鍵信息不一致，后續(xù)問題處理亦較復雜。其次，企業(yè)反映藥學研究要求過高，基于現在中藥材生產和中成藥研發(fā)狀況，要完全達到要求困難重重。

針對上述兩方面的問題，我們分析、建議如下。

1）目前國家公布的古代經典名方目錄共含107 首方劑，其中32 首的關鍵信息已于2022 年9 月底前公布，余下75 首的關鍵信息尚未公布。對于尚未開展這75 首方劑相關研發(fā)工作的企業(yè)，若企業(yè)希望在關鍵信息公布前提前布局，建議可先行開展藥材和飲片相關研究、基準樣品的工藝考察、質量研究的方法學研究等，其他研究內容等關鍵信息公布之后再進行。對于已在開展這75首方劑相關研發(fā)工作的企業(yè)，則需時刻關注關鍵信息的申報和公布，以便能及時與國家中醫(yī)藥管理局進行溝通或自行調整。同時，建議企業(yè)根據《國家中醫(yī)藥管理局科技司關于公開征集古代經典名方關鍵信息考證研究資料的通知》[19]積極提交關鍵信息研究資料，盡量讓國家采納自己的考證信息以搶占先機。

2）在藥學研究方面，調研發(fā)現不少問題的產生與藥材相關。例如，目前仍有不少的企業(yè)在研發(fā)過程中采用在藥材市場或飲片企業(yè)直接購買藥材、飲片的方式獲得原料，這就容易產生一系列問題：①藥材市場供應的藥材來源信息不可靠，藥材批次間質量差異大，無法保證干膏率和指標成分含量的波動范圍符合技術指導原則要求，給基準樣品的研究和制劑質量控制帶來困難。②企業(yè)僅將符合中國藥典等法定標準作為對藥材質量的唯一要求，導致對藥材和飲片質量研究不足，擬定的藥材、飲片質量標準存在缺陷，后續(xù)無法真正把控藥材和飲片質量而難以保證生產的中藥復方制劑的質量均一。例如，制劑處方中含飲片桑白皮，研發(fā)企業(yè)通過基準樣品研究擬將其有效成分桑皮苷A的含量檢測納入制劑質量標準，但桑白皮飲片的中國藥典標準中并無含量檢測控制項目，市場上桑白皮飲片中的桑皮苷A 含量差異又較大，有些甚至并不含桑皮苷A。后續(xù)生產時，若研發(fā)企業(yè)以桑白皮飲片的中國藥典標準為質量內控標準，采用市場采購方式獲取桑白皮飲片，就會導致生產的制劑批間質量出現很大差異、無法控制制劑質量的情況。

實際上，國家藥品審評中心發(fā)布的古代經典名方中藥復方制劑藥學研究技術指導原則中已很明確地指出，制劑生產企業(yè)對制劑的質量控制應從源頭抓起，要加強藥材生產全過程質量控制。此外，2019 年至今發(fā)布的其他多個相關政策文件中也都有類似的要求（表3）。

表3 要求加強藥材生產全過程質量控制的相關政策文件

加強中藥材管理，建立追溯體系是必然趨勢。國家也在積極探索如何建立追溯平臺，但目前企業(yè)需首先承擔起主體責任，將質量保障體系向中藥材種植、加工環(huán)節(jié)延伸，從源頭加強中藥材、中藥飲片質量控制。對于不具備自建中藥材生產基地能力的企業(yè)，可以考慮自追溯信息可靠的供應商采購藥材，或加入已有的一些藥材信息追溯平臺以尋求信息共享，達到從源頭控制藥材質量的目的。不建議完全依賴于藥材市場獲得中藥材原料。

此外，企業(yè)應充分認識到中國藥典是業(yè)內必須滿足的最低標準，完全照搬藥典標準對擬研發(fā)制劑的藥材原料進行質量控制是遠遠不夠的。建議企業(yè)參照《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則（試行）》，根據方劑處方關鍵信息，對所用中藥材進行多產地、多批次的充分考察和研究，結合方劑藥理作用和藥效研究數據，自行建立符合制劑生產需求的藥材質量標準。對于藥材本身客觀存在的質量波動，建議參照《中藥均一化研究技術指導原則（試行）》進行均一化研究，但這同樣需在多批次研究、充分了解藥材質量特征的基礎上才能尋找到合適的均一化方式。