溫敏型水凝膠在區域神經阻滯中的研究進展

郭 穎，張興裕，顧育萌，劉鐵成

（吉林大學第二醫院麻醉科，長春 130041）

為了延長單次注射局部麻醉藥制劑的作用時間，將臨床上常見水溶性局麻藥制成疏水的堿性制劑包載于可注射的、生物可降解的生物材料載體中，實現局麻藥的緩慢釋放，從而延長藥物的有效作用時間，同時降低由于藥物短時間大量吸收入血造成的心臟毒性和中樞神經系統毒性。目前，常見的應用于延長局麻藥作用時效的生物材料載體主要有脂質體，疏水性聚合物顆粒如聚（乳酸-甘醇酸）微球，黏性可注射及固體聚合物如聚（癸二酸-聚-蓖麻油酸）以及其他天然的、合成的生物材料。現就這些生物材料的降解時間、作用原理及應用局限性予以總結歸納，對不同材料的化學特性、所包載的藥物劑量等進行論述。

1 局麻藥－生物可降解材料復合制劑

1.1 脂質體

脂質體是由具有親水頭部和疏水的碳氫化合物尾部的兩親性脂質分子組成。是雙層結構的密閉的囊狀結構，大小從 0.02 ～40 μm 不等。磷脂是最常見的組成成分。脂質體大致分為以下三種：多室脂質體（multilamellar vesicles，MLV），小單室脂質體（small unilamellar vesicles，SUV）和大單室脂質體（large unilamellar vesicles，LUV）。脂溶性的藥物可以直接融入脂質雙層結構，而每個脂質體又可以包含一個或多個脂質雙層結構。水溶性的藥物可以包載于脂質雙層中間的親水區域。脂質雙層的滲透性隨著其結構和理化性質的不同而不同，通過在合成的過程調整脂質體的尺寸和組成可以實現對脂質體藥效動力學的調控。JOSEPH DASTA 等[1]證明與鹽酸布比卡因相比，布比卡因脂質體的平均累積疼痛評分顯著降低。布比卡因脂質體從使用研究藥物到首次使用阿片類藥物的中位時間顯著延長。有研究顯示，脂質體的代謝產物具有神經毒性。而且，無法控制的藥物泄漏將會導致脂質體的整體崩解，具體機制可能與卵磷脂氧化有關。此外，未修飾的脂質體仍存有一定的局限性，如穩定性差、藥物泄漏早、停留時間短等[2]。

1.2 脂質球

脂質球是一種由三酰甘油或脂肪酸衍生物作為疏水脂質核心，外包單層磷脂的穩定結構。最初的脂質球由于尺寸的問題難以植入，并因此限制了其臨床應用；但是，包載于其中的布比卡因實現了緩慢釋放及臨床作用時間顯著的延長的效果。最近新研制出一種新型的納米級的脂質球，不容易成膠并且十分適合注射。目前，尚沒有關于體內應用這種可注射的布比卡因脂質球制劑的報道[3]。

1.3 PLGA 微球及納米球

目前，應用最多的微米級和納米級藥物載體當屬微球和納米球。這種微球和納米球通常是由聚乳酸、聚乙醇酸等構成的生物可降解的合成疏水材料。微球可以在置入處存留很長時間，可以保證所包裹的藥物以緩慢的速率釋放，可以稱得上是近乎完美的藥物載體，這種特性也使得局麻藥藥效時間的延長成為可能[4]。KOHANE 等[5]證明直徑 60 μm 的聚合物顆粒在注射部位存留了 8 周。然而，其中較小的微球在 2 周后就消散了，微球也存在著一定的局限性。當應用低分子質量的聚（乳酸-乙醇酸）時，微球會融合到一起，通過增大分子質量來解決上述問題，在消除微球融合的同時增加其穩定性。以微球形式給藥的藥物，除了有靶向作用外，還有明顯的控釋作用，所以一些半衰期短、生物利用度低的藥物也可以制成微球。余媛等[6]以聚乳酸包裹了局麻藥鹽酸布比卡因以降低其由于快速釋放所帶來的毒副作用并延長麻醉作用時間。

1.4 水凝膠

水凝膠是一種通過物理或者化學交聯的、遇水膨脹的三維立體網絡結構。環境敏感水凝膠可以對類似于溫度、pH、酶促反應等做出反應的智能水凝膠。最常用的包載局麻藥的水凝膠為溫度敏感型水凝膠，絕大多數的溫敏型水凝膠在室溫下為液體狀態，在更高的溫度下（譬如體溫）即可轉變為膠體狀態[7]。FOLEY 等[8]通過將羅哌卡因與地塞米松包載于殼聚糖水凝膠中，實現延長坐骨神經阻滯時間至 48 h。水凝膠與其他生物材料組成的復合藥物載體在延長藥物作用時間方面也表現出了絕對優勢。YIN 等嘗試用水凝膠-納米顆粒復合載體系統來實現利多卡因這類疏水性藥物的緩慢釋放。ESTEBE等[9]通過將包載有布比卡因的微球置于水凝膠中實現延長鎮痛時間 5 h 左右，并且沒有觀察到顯著的痛覺過敏和局部炎癥反應。

2 局麻藥輔助用藥

為了獲得更為理想的局麻藥特性，許多局麻藥輔助用藥被用來延長局麻藥的有效作用時間，減緩局麻藥在注射局部的吸收從而降低系統毒性的發生等。這些輔助用藥的作用機制各異，在此主要對常見的局麻藥輔助用藥進行歸納總結。

2.1 α2 受體激動劑

α2受體激動劑可樂定常常被用來延長局麻藥作用時間。承鸞軒等[10]對10 種佐劑進行了安慰劑對照和活性隨機對照試驗的網絡薈萃分析，發現可樂定作為延長周圍神經阻滯持續時間的佐劑提供了證據。添加可樂定后，低血壓的發生率明顯上升。關于可樂定鞘內注射的最佳劑量尚無明確標準，但發現當可樂定的劑量在 15 ～150 μg 內變化時，其相關的感覺阻滯恢復時間具有一定的線性相關。可樂定所帶來的阻滯時效的延長是否能夠帶來廣泛的臨床收益尚待商榷，因此未來的工作應著重關注鞘內注射可樂定與局麻藥配伍是否真的優于大劑量局麻藥。應用可樂定作為外周神經阻滯的輔助藥物尚沒有全面的綜合論述[11]。目前的臨床經驗顯示可樂定似乎對球周阻滯、單次腋路臂叢阻滯或者是與甲哌卡因、利多卡因等中效局麻藥配伍使用時更為有效。將可樂定與更為長效的局麻藥（譬如布比卡因）合用時，感覺阻滯并未得到顯著的延長。可樂定的這種局麻藥輔助作用到底是作用于局部還是全身，機制尚不明確。當劑量＜150 μg 時，仍有發生低血壓、心動過緩、口干以及鎮靜等副作用的可能性。右美托咪定是具有高度選擇性的α2-受體激動劑，與可樂定相比，右美托咪定對 α2受體的特異性高8 倍[12]。一項關于鞘內注射右美托咪定和蛛網膜下腔內注射可樂定在接受經尿道手術的患者中作用效果比較的研究顯示，右美托咪定無論在延長感覺阻滯時間亦或是術后鎮痛時間方面都未顯示出明顯的優勢[13]。把右美托咪定與局麻藥配伍使用似乎并不能延長神經阻滯效果[14]。未來的工作應著重研究右美托咪定是否會產生與可樂定在兔子硬膜外給藥時類似的神經毒性作用。

2.2 腎上腺素

由于腎上腺素所具有的收縮血管作用能夠減慢藥物從局部流逝的速度，已經與局麻藥配伍使用長達一個世紀。理論上講，腎上腺素能夠延長局麻藥的作用時間，其血管收縮特性具有降低全身毒性的好處，可以安全地給予更大劑量的局部麻醉藥[15]。

硬膜外應用腎上腺素的劑量范圍是 1.66 ～5 μg·mL-1。施行胸段硬膜外阻滯時，局麻藥和芬太尼的混合液中加入腎上腺素在提高鎮痛效果的同時并未有副作用的增加[16]。而在腰段硬膜外阻滯時則存在爭議，推測鎮痛效果差異可能是由于腰段置硬膜外導管的位置遠離脊髓背根神經節的前角細胞，從而削弱了由于 α2腎上腺素受體激動所增強的鎮痛效果。在進行腰麻或腰-硬聯合麻醉時應用腎上腺素腔內注射（劑量范圍 12.5 ～120 μg）尚有爭議，有些研究[17]顯示鎮痛作用的延長，而有些研究[18]則提示沒有效果。另外，有研究[19]顯示腎上腺素能夠延長蛛網膜下腔內注射時嗎啡的鎮痛效果。也有關于在硬膜外麻醉時鞘內注射腎上腺素是否會導致脊髓節段的缺血損傷，就現階段研究結果尚不能證明腎上腺素就是導致神經損傷的明確危險因素[20]。在神經阻滯時將腎上腺素與局麻藥聯用延長鎮痛效果的作用尚不明確。腎上腺素并不能減少羅哌卡因的系統吸收，但是我們也確實觀察到其對于降低普魯卡因、布比卡因和利多卡因系統濃度的效果[21]。

2.3 糖皮質激素

外周神經阻滯時，局麻藥聯合地塞米松已經引起越來越多的人們的關注。PEHORA 等[22]采用隨機對照實驗得出，在上肢手術中用作周圍神經阻滯的輔助藥物時，神經周圍可延長感覺阻滯的持續時間，并可有效降低術后疼痛強度和阿片類藥物消耗。但是，沒有足夠的證據來確定地塞米松作為下肢手術周圍神經阻滯的輔助治療的有效性，也沒有證據用于兒童。加入甲基強的松龍似乎也可以產生相同的效果[23]，但也有研究[24]認為這種鎮痛效果的延長是由于其中具有神經毒性的防腐劑苯甲醇所造成的。在術中和術后鎮痛時，在靜脈給予的利多卡因中加入8 mg 的地塞米松也可以提高鎮痛效果[25]，同樣的，PEHORA等[22]也在研究中證明了在靜脈中加入地塞米松可以延長鎮痛時間。

2.4 阿片類

關于首次將阿片類制劑應用于人類蛛網膜下腔以及硬膜外腔內的最早文獻記錄是在 1979 年[26]，并且從那時開始證明了阿片類藥物可以為患者提供強有力的鎮痛效果。研究顯示蛛網膜下腔內注射嗎啡能夠顯著延長下肢關節置換術[27]和剖宮產術[28]的鎮痛效果。蛛網膜下腔內單次給予負荷量的阿片類藥物能夠在開胸術后24 h 內維持良好的鎮痛[29]。硬膜外給予阿片類藥物也可以獲得相似的收益，盡管和不加阿片類藥物比較會增加低血壓、瘙癢的發生率[30]。有關于開胸術后鎮痛的系統綜述中提示，硬膜外給予局麻藥復合阿片類藥物可以提供持久有效的鎮痛[29]。而通過阿片類藥物帶來的鎮痛效果的提高應該與其高發的副作用相平衡，譬如呼吸抑制（可能在給藥后的幾小時內發生）、窒息、惡心嘔吐、皮膚瘙癢以及尿潴留等[31]。脂質體包裹的嗎啡已經投入臨床并實現延長鎮痛時間至48 h。為檢驗將阿片類藥物復合局麻藥在臂叢阻滯中的效果，MURPHY 等[32]進行了10 次臨床試驗觀察了413 例患者。其中涉及的阿片類藥物主要有嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、布托啡諾和丁丙諾啡。其中6 次臨床試驗的結果是肯定的，而其余4 次提示否定的結果。據此得出結論：臂叢阻滯時局部給予阿片類藥物所獲得的鎮痛收益遠小于系統給予阿片類藥物所取得的鎮痛效果。

3 未來與展望

大多數局部麻醉藥物通過在感官受體或神經軸突阻斷電壓門控鈉（Na+）通道從而阻止神經傳導而發揮藥理作用。非質子化堿性形式的藥物已被證明更容易通過細胞膜和神經髓鞘、磷脂這類疏水屏障，從而減少在細胞外的藥物水平。因此，局麻藥的藥效持續時間很大程度上受到藥物疏水性的影響，已有的體內實驗提示這種疏水的堿性形式可以提供一個更快的起效時間和更長藥效持續時間。此外，由于載藥的生物可降解水凝膠是在與水接觸，藥物水溶性是一個影響藥物釋放行為的關鍵參數。隨著藥物水溶性的增高，藥物的釋放速率增快。理想的狀態是，非質子化的BFB 均勻的封裝入水凝膠的疏水結構中。根據目前已有的研究中所描述的，水凝膠是一種物理連接的聚合物，可以在其結構中存留大量的水的同時保持自身三維結構不變。這類水凝膠在室溫下以液體的形式，當溫度上升至體溫時即轉變成固體的形式。

通過研究有效的局麻藥包載系統能夠實現對藥物分子釋放速率的調控，強化藥物在注射局部的作用，從而實現延長作用時效和降低系統毒性的作用。目前很多研究都證實，水凝膠能夠很好的實現藥物局部化，在延長藥物作用時效方面有著顯著的優勢。盡管如此，目前水凝膠體系僅能延長鎮痛時間數小時之久。因此，我們的最終目標是在沒有生物材料所導致的細胞毒性的前提下延長局部麻醉時間至7 ～30 d 的時間。雖然關于局麻藥輔助用藥的相關研究已經有數十年之久，但是其作為熱點課題仍然吸引著廣大學者的關注。許多局麻藥輔助用藥都有著廣泛學者支持，但是像可樂定、腎上腺素等藥物，其顯示的臨床收益上不夠顯著。相比較之下，阿片類藥物的臨床應用，尤其是應用于蛛網膜下腔和硬膜外腔阻滯時取得顯著成功，據此推測，將局麻藥和其輔助用藥包載在可注射性生物材料載體中將為臨床醫生在延長鎮痛時效方面提供更為廣泛的前景。