清燥救肺湯聯(lián)合吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化療效及對患者支氣管肺泡灌洗液胰島素樣生長因子的影響

黃振峰,于會勇,王成祥

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸科,北京 100029)

近年來,間質(zhì)性肺炎發(fā)病率呈上升趨勢,其中,特發(fā)性肺纖維化是該疾病的常見類型,其病理改變主要為肺泡結(jié)構(gòu)紊亂、彌漫性肺纖維化等,具有起病隱匿、預(yù)后差、病情進展快、病死率高等特點[1]。目前,特發(fā)性肺纖維化的病因尚未明確,多認為和環(huán)境、微生物感染、反射性輻射等多種因素有關(guān),患者常有干咳、勞累性氣促、杵狀指、呼吸困難等臨床表現(xiàn),在病情發(fā)展晚期患者易出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭[2]。吡非尼酮是臨床西醫(yī)治療特發(fā)性肺纖維化的常用藥物,可有效抑制促纖維化細胞因子活性,抑制成纖維細胞增殖,還能延緩病情進展,改善肺功能,從而降低病死率[3]。目前特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機制尚不明確,西醫(yī)治療需長期、反復(fù)用藥,藥物不良反應(yīng)較多,對患者的預(yù)后十分不利[4]。中醫(yī)學(xué)將特發(fā)性肺纖維化歸屬于“肺痹”“肺痿”等范疇,其病性總屬本虛標實,臨床以陰虛肺燥證最為常見,該證患者常因消渴、熱病和痰熱喘嗽等溫熱病癥遷延日久,熱壅上焦,熏蒸肺葉,消灼陰津,變生涎沫,使得肺燥陰竭,損肺致痿,其治療宜以滋陰潤肺、生津清燥為法則[5]。中西醫(yī)聯(lián)合治療特發(fā)性肺纖維化可充分利用中醫(yī)藥辨證施治、整體調(diào)節(jié)的診療特色,發(fā)揮協(xié)同治療效果[6]。基于此,本研究探討清燥救肺湯聯(lián)合吡非尼酮治療治療陰虛肺燥型特發(fā)性肺纖維化療效,并觀察該療法對肺纖維化指標及支氣管肺泡灌洗液胰島素樣生長因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年12月北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的96例特發(fā)性肺纖維化患者為研究對象,采用隨機數(shù)字表法將入選患者分為對照組和觀察組。對照組男26例,女22例;年齡51～74歲,平均(64.87±4.26)歲;病程9～72個月,平均(22.93±5.54)個月;平均體重指數(shù)(27.07±2.28)kg/m2。觀察組男27例,女21例;年齡50～73歲,平均(65.23±4.17)歲;病程8～74個月,平均(23.15±5.46)個月;平均體重指數(shù)(27.11±2.15)kg/m2。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會批準。西醫(yī)診斷標準:參考《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》[7]及Fleischner學(xué)會關(guān)于特發(fā)性肺纖維化的診斷標準[8],相關(guān)癥狀、體征符合間質(zhì)性肺疾病。中醫(yī)診斷標準:參考《實用內(nèi)科學(xué)》[9]及《特發(fā)性肺纖維化中醫(yī)證候診斷標準(2019版)》[10]中陰虛肺燥證的診斷標準,主癥:氣急喘促,咳吐濁唾,咳聲不揚,口渴咽干,手足心熱;次癥:潮紅盜汗,形體消瘦,皮膚干燥,毛發(fā)干枯;舌診可見舌質(zhì)紅、少津和少苔,脈虛數(shù)。病例納入標準:①患者臨床資料完整,符合上述中西醫(yī)診斷標準;②依從性好,可配合研究者;③年齡≤75歲。排除標準:①合并肺脹、肺結(jié)核、肺心病和胸膜病變等其他呼吸系統(tǒng)疾病者;②合并嚴重精神疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病和免疫系統(tǒng)疾病等;③同時參加其他臨床試驗者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:給予吸氧、止咳、糾正酸堿度失衡等對癥治療。同時給予吡非尼酮(國藥準字H20133376,規(guī)格:100 mg)口服,600 mg/d,3次/d,服用2周后逐漸調(diào)整劑量至1200～1800 mg/d,3次/d,連續(xù)治療3個月,叮囑患者保持清淡飲食,規(guī)律作息。

1.2.2 觀察組:在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合清燥救肺湯治療。清燥救肺湯組成:桑葉、石膏(包煎)各10 g,人參(另煎)、苦杏仁、枇杷葉各5 g,胡麻仁、麥門冬、甘草各6 g,阿膠(烊化)3 g。隨癥加減:喘促不止者加苦杏仁、枇杷葉至各10 g;咳中帶血加側(cè)柏葉8 g;高熱、肺熱明顯者加重石膏至20 g;咽干喉痛明顯者加馬勃6 g。1劑/d,分早中晚3次口服,連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標 中醫(yī)癥候評分:于治療前和治療3個月后對患者氣急喘促、咳吐濁唾、口渴咽干、手足心熱和舌紅脈虛數(shù)進行評分,每項分值0～3分,分數(shù)越高表示癥候越嚴重。肺纖維化指標:于治療前和治療3個月后對患者肺纖維化指標進行檢測,包括層粘蛋白(Laminin,LN)、透明質(zhì)酸(Haluronic acid,HA)和Ⅲ型前膠原(Procollagen type Ⅲ,PC Ⅲ)。抽取患者晨起空腹靜脈血5 ml,分離血清,采用放射性免疫法進行測定。支氣管肺泡灌洗液胰島素樣生長因子:于治療前和治療3個月后檢測支氣管肺泡灌洗液胰島素樣生長因子Ⅰ(Insulin-like growth factor Ⅰ,IGF-Ⅰ)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(Human insulin-like growth factor binding protein 4,IGFBP-4)水平。選取病灶肺舌葉或中葉行支氣管肺泡灌洗,通過雙層無菌紗布過濾支氣管肺泡灌洗液,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗進行檢測。肺功能恢復(fù)指標:于治療前和治療3個月后對肺一氧化碳彌散量(Diffusion lung capacity of carbon monoxide,DLCO)、第一秒用力肺活量(Forced expiratory volume in one second,FEV1)和6 min步行實驗(6 minute walk distance,6MWD)進行評估,其中DLCO和FEV1使用肺功能檢測儀進行測定。不良反應(yīng):對兩組治療期間出現(xiàn)的腹瀉、惡心嘔吐、食欲不振等不良反應(yīng)進行統(tǒng)計,比較其發(fā)生率。

1.4 療效標準 治療3個月后根據(jù)患者癥狀恢復(fù)情況,并參考《特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)》[11]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]中相關(guān)標準進行療效評定。顯著進步:患者刺激性干咳和呼吸困難癥狀得到有效控制,每日癥狀出現(xiàn)時間累計不超過10 min,胸部CT顯示斑片狀、云絮狀陰影減少80%以上,且中醫(yī)癥候積分減少85%以上;顯效:患者刺激性干咳和呼吸困難癥狀明顯改善,每日癥狀出現(xiàn)時間累計不超過20 min,胸部CT顯示斑片狀、云絮狀陰影減少60%～80%,中醫(yī)癥候積分減少70%以上;有效:患者刺激性干咳和呼吸困難癥狀減輕,每日癥狀出現(xiàn)時間累計不超過30 min,胸部CT顯示斑片狀、云絮狀陰影減少50%～60%,中醫(yī)癥候積分減少30%以上;無效為未達上述標準者。總有效率=(顯著進步+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 27.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示,組間比較行獨立樣本t檢驗,組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗;計數(shù)資料以[例(%)]表示,采用χ2檢驗;P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 見表1。兩組治療前氣急喘促、咳吐濁唾、口渴咽干、手足心熱和舌紅脈虛數(shù)癥候積分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。兩組治療后氣急喘促、咳吐濁唾、口渴咽干、手足心熱和舌紅脈虛數(shù)的癥候積分較治療前顯著降低,且觀察組治療后上述中醫(yī)癥候積分顯著低于對照組(均P<0.05)。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.2 兩組治療前后肺纖維化指標比較 見表2。兩組治療前LN、HA、PC Ⅲ指標水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。兩組治療后LN、HA、PC Ⅲ水平較治療前顯著降低,且觀察組治療后以上肺纖維化指標值顯著低于對照組(均P<0.05)。

表2 兩組治療前后肺纖維化指標比較(μg/L)

2.3 兩組治療前后支氣管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平比較 見表3。兩組治療前IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。兩組治療后IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平較治療前明顯降低,且觀察組IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平低于對照組(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后支氣管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平比較(ng/ml)

2.4 兩組治療前后肺功能恢復(fù)指標比較 見表4。兩組治療前DLCO、FEV1、6MWD比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。兩組治療后DLCO、FEV1、6MWD較治療前顯著升高,且觀察組治療后上述肺功能恢復(fù)指標顯著優(yōu)于對照組(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后肺功能恢復(fù)指標比較

2.5 兩組臨床療效比較 見表5。觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間,對照組出現(xiàn)食欲不振2例,惡心1例,腹瀉1例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.33%(4/48);觀察組頭痛1例,惡心1例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.17%(2/48),但兩組患者均耐受,且未經(jīng)其他治療自行好轉(zhuǎn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異未見統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.178,P>0.05)。

3 討 論

特發(fā)性肺纖維化是一種局限于肺部的間質(zhì)性肺部炎癥,其肺泡上皮細胞出現(xiàn)異常激活,誘導(dǎo)肺纖維細胞過度增殖形成纖維瘢痕,肺泡壁彌漫性炎癥,并在肺間質(zhì)形成纖維蛋白沉積,破壞肺組織結(jié)構(gòu),使得肺通氣功能降低。特發(fā)性肺纖維化臨床起病隱匿,病情進展呈活動性進行性呼吸困難、肺組織纖維化特征[13]。目前西醫(yī)主要通過抑制上皮細胞損傷、炎癥介質(zhì)及成纖維細胞增殖等方面對該疾病進行治療,以延緩病情進展,提高患者的生存質(zhì)量。吡非尼酮一種多效性的吡啶化合物,通過減少肺泡巨噬細胞產(chǎn)生細胞因子、趨化因子的釋放,發(fā)揮抗炎、抗纖維化和抗氧化特性,能夠抑制促纖維化和促炎細胞因子,抑制成纖維細胞增殖和膠原沉積,顯著延緩用力肺活量下降速率,起到抗肺部纖維化的作用[14]。由于特發(fā)性肺纖維化是一種肺部慢性虛損性疾病,單純西藥治療的作用較為局限,而中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢在臨床中逐漸凸顯。

“特發(fā)性肺纖維化”并非中醫(yī)病名,可歸屬于中醫(yī)“肺痿”范疇,臨床癥狀以咳吐濁唾、胸悶氣短為主要表現(xiàn),《臨證指南醫(yī)案·肺痿門》曰:“肺痿一癥,概述津枯液燥,多由汗下傷正所致。夫痿者,萎也,如草木之萎而不榮,為津亡氣竭也”,認為該病因肺津不足、肺失所養(yǎng)引發(fā)。其病位除肺之本臟之外多涉及脾腎,病機總屬本虛標實,本虛主要包括陰虛、氣虛和津傷,標實則以痰瘀阻絡(luò)為主。該病在病情進展過程中可因患者體質(zhì)和病因等因素的不同,表現(xiàn)出陰虛肺燥、肺腎氣虛、氣陰兩虛和瘀阻肺絡(luò)等證候[15]。其中,陰虛肺燥證最為常見,該證可因感六淫邪毒、內(nèi)傷諸疾等引起,出現(xiàn)咳嗽、咽痛和發(fā)熱惡寒等肺衛(wèi)表證。隨著病情遷延日久不愈,外邪、痰濁易從熱化,使得熱壅上焦,消灼肺津,肺氣耗損,積微至著,肺津大虧,一方面肺失濡養(yǎng)而氣絡(luò)損傷,肺臟無法宣發(fā)氣機而咳逆,日久肺氣耗傷,肺之氣運不暢,肺臟宣降功用失常,咳喘反復(fù),遷延不愈;另一方面脾上輸津液歸于肺,肺臟受損布津功能失宜,水精輸布失度,不能外達散于皮毛,亦無法內(nèi)灑陳于臟腑,致使津液蓄積貯留胸肺,日久郁熱,得熱煎熬,熏蒸為涎沫,煩滿嘔惡,咳吐而出[16]。本研究根據(jù)特發(fā)性肺纖維化陰虛肺燥證患者證候特點,治療以滋陰清燥、生津潤肺為法則,選用出自《醫(yī)門法律》的經(jīng)典方劑清燥救肺湯加減治療。該方為溫燥傷肺之常用方,以干咳無痰、氣逆而喘、舌干少苔和脈虛數(shù)為辨證要點。本研究結(jié)果顯示,兩組治療后氣急喘促、咳吐濁唾、口渴咽干、手足心熱和舌紅脈虛數(shù)的癥候積分均較治療前顯著降低,觀察組治療后上述中醫(yī)癥候積分均顯著低于對照組;且觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組。這說明清燥救肺湯聯(lián)合吡非尼酮可改善特發(fā)性肺纖維化患者的陰虛肺燥證候,提高臨床療效。這可能是由于清燥救肺湯方中重用味寒并以燥濕之性的桑葉為君,取其寒潤入肺走腎,清透宣泄肺中燥熱。臣以石膏辛寒清泄肺熱,麥門冬甘寒滋陰潤肺,一者清肺經(jīng)之熱以助桑葉祛除溫燥,二者潤肺金之燥以兼顧損傷之肺津。佐少量苦杏仁、枇杷葉肅肺降氣,與桑葉宣肺之功相配,升降均衡,能助肺氣暢于胸膈,而祛除痰涎喘促;阿膠、胡麻仁養(yǎng)陰潤燥,使肺得濡潤之性,助桑葉清肺中浮火兼能治肺燥;人參甘溫益氣生津,滋補五臟,大補元氣,匡扶正氣。使以甘草健脾益氣,祛痰止咳,兼以甘緩之性調(diào)和諸藥。該方由辛寒清熱與益氣養(yǎng)陰藥物組成,清熱無傷津之弊,宣肺無耗氣之慮,恢復(fù)肺臟司呼吸、朝百脈功能,使燥熱得散,氣陰得復(fù),肺金得潤,則肺之清氣肅而治節(jié)行,喘促咳唾諸癥自除,有效緩解肺痿癥狀,提高臨床療效。

LN、HA和PC Ⅲ是細胞纖維化的重要成分,廣泛存在于結(jié)締組織和皮膚玻璃體中,一旦組織出現(xiàn)異常纖維化,以上因子會從組織分泌進入血液,從而進入肺部,加快肺組織纖維化,故其血清水平可反映肺組織纖維化活動度和程度[17]。胰島素樣生長因子IGF-Ⅰ可抑制活化的肺成纖維細胞凋亡,促進肺成纖維細胞生長;IGFBP-4可通過拮抗劑精準調(diào)節(jié)相應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)軸募集炎癥細胞,誘發(fā)成纖維細胞過度增殖和細胞外基質(zhì)大量聚集,促進肺纖維化[18]。本研究結(jié)果顯示,兩組治療后LN、HA、PC Ⅲ、IGF-Ⅰ和IGFBP-4水平均較治療前顯著降低,且觀察組治療后以上肺纖維化指標和支氣管肺泡灌洗液胰島素樣生長因子水平均顯著低于對照組。吳振起等[19]研究顯示,清燥救肺湯在肺纖維化模型大鼠中可緩解肺泡炎癥,發(fā)揮抗纖維化作用,與本研究結(jié)果相似,其原因可能是清燥救肺湯所含的藥物成分可抑制多糖誘導(dǎo)的巨噬細胞炎癥反應(yīng)和自噬通路,抑制轉(zhuǎn)化生長因子的過度表達,可有效緩解特發(fā)性肺纖維化患者肺纖維化程度,降低支氣管肺泡灌洗液胰島素樣生長因子水平。

肺痿患者肺間質(zhì)成纖維細胞增生,肺泡間隔增厚影響氣體交換功能,肺泡毛細血管氣體彌散異常,DLCO數(shù)值明顯降低,且彌漫性肺間質(zhì)纖維化使得肺內(nèi)毛細血管床減少,肺組織的彈性功能減退,肺組織順應(yīng)性降低,導(dǎo)致肺擴張受限和肺活量減少,出現(xiàn)氣道阻塞性通氣障礙,肺功能檢測可見FEV1和6MWD明顯低于正常值。以上指標均在評價特發(fā)性肺纖維化疾病進展中具有高度敏感性,是評估患者預(yù)后的重要指標[20]。本研究選取DLCO、FEV1和6MWD為肺功能恢復(fù)觀察指標,結(jié)果顯示兩組治療后DLCO、FEV1和6MWD數(shù)值較治療前顯著升高,且觀察組治療后的上述肺功能恢復(fù)指標均顯著優(yōu)于對照組。這說明清燥救肺湯聯(lián)合吡非尼酮可有效改善肺功能,其機制可能與清燥救肺湯組方規(guī)律符合治療特發(fā)性肺纖維化病機有關(guān),方中有效成分一方面可促進膠原的水解,抑制膠原蛋白的沉積,減輕纖維化病理改變,利于肺泡結(jié)構(gòu)逐漸修復(fù),改善肺組織順應(yīng)性;另一方面通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),促進咽部和支氣管黏膜黏液分泌,改善氣道阻塞性通氣障礙,促進肺功能恢復(fù)[21]。本研究結(jié)果亦顯示,兩組不良反應(yīng)比較未見統(tǒng)計學(xué)差異,說明聯(lián)用清燥救肺湯未增加不良反應(yīng),安全性好。

綜上所述,清燥救肺湯聯(lián)合吡非尼酮可有效緩解特發(fā)性肺纖維化患者肺纖維化程度,降低支氣管肺泡灌洗液胰島素樣生長因子水平,提高肺功能,并改善陰虛肺燥證候,提高臨床療效,安全性好。