系統免疫炎性指數聯合預后營養指數判斷胃癌預后的價值分析

王安琪 王子安

胃癌的發生率和病死率在世界范圍內均處于前列,是一個嚴重威脅生命健康的殺手。以手術、放化療等為代表的經典方式結合免疫、靶向治療等新興手段,為胃癌患者帶來了生存獲益。但隱匿的起病癥狀往往使患者錯過最佳診治時間,且部分患者術后5年內仍可能出現復發及轉移,患者生存預后仍面臨重大挑戰。臨床醫生應不斷挖掘更多的預后標志物,進行預后分層,從而針對性提供治療方案,為患者生存帶來希望。

研究表明,全身炎性反應及營養缺乏在腫瘤的發展、增殖及轉移中扮演著重要角色,炎癥可通過破壞DNA、促血管化、促進增殖、抗凋亡等方式促進腫瘤發生[1]。近年來,一個基于淋巴細胞、血小板及中性粒細胞3種細胞的炎性指標——系統免疫炎性指數(systemic immune-inflammation index, SII)成為研究的熱點,已被證實為肺癌等惡性腫瘤的有力預后評估指標[2]。在惡性腫瘤進程中,患者常伴有營養不良,營養不良對患者治療的耐受性及療效均有負面影響,是術后并發癥和不良預后的危險因子[3,4]。反映機體營養及免疫狀況的預后營養指數(prognostic nutritional index, PNI)在膽管癌等腫瘤的預后中已體現出重要的評估價值[5]。那么系統免疫炎性指數聯合預后營養指數(COSII-PNI)能否更全面評價腫瘤患者的預后呢?本研究對此進行探索如下。

資料與方法

1.一般資料:回顧性選取2014年1月～2017年1月于蚌埠醫學院第一附屬醫院初診行手術治療的胃癌患者178例,其中男性134例(75.3%),女性44例(24.7%);患者年齡27～82歲,中位年齡為62歲。納入標準:①活檢后病理證實的胃癌;②初次治療,此前未行化療等治療;③具有完整的臨床病理數據。排除標準:①合并其他系統的惡性腫瘤;②合并血液系統、自身免疫系統疾病,合并各種感染或急慢性炎癥;③合并肝臟、腎臟功能不全等嚴重疾病;④近3個月曾服用抗炎藥、抗血小板藥或輸注白蛋白。

2.數據采集:收集患者的性別、年齡等數據,以及腫瘤直徑、pTNM分期等病理資料。收集患者治療前的部分實驗室指標,包括血常規檢查中的血小板、淋巴細胞、中性粒細胞、血紅蛋白,生化常規中的白蛋白等。SII=中性粒細胞計數絕對值×血小板計數絕對值÷淋巴細胞計數絕對值;PNI=白蛋白濃度(g/L)+5×總淋巴細胞計數(×109/L)。

3.規律隨訪:通過電話、病歷查閱等途徑進行患者的規律隨訪,截止日期為2022年1月,主要觀察事件為患者確診后5年的生存狀態。總生存期(overall survival, OS)定義為胃癌確診日至任何原因引起的死亡或末次隨訪日期。

4.統計學方法:應用SPSS 26.0和Medcalc 20.0統計學軟件對數據進行統計分析,應用GraphPad Prism 8.0軟件繪圖。采用受試者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲線確定判斷患者預后的最佳截斷值。計數資料以例數(百分比)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,生存率的比較采用Log-rank檢驗。采用Spearman秩相關法分析變量間的相關性,單因素和多因素COX比例風險回歸模型用于分析預后的危險因素,以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.SII、PNI預測5年OS的最佳截斷值:分析178例胃癌患者確診5年后的生存狀態,繪制ROC曲線。SII的最佳截斷值為513.2相對應的敏感度為65.8%,特異性為77.5%,曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.727。PNI的最佳截斷值為51.7,敏感度為68.4%,特異性為64.7%,AUC為0.682(圖1)。根據SII、PNI的截斷值,分別將患者分為高SII組(>513.2,n=73)、低SII組(≤513.2,n=105),以及高PNI組(>51.7,n=90)、低PNI組(≤51.7,n=88)。

圖1 SII、PNI預測5年OS的ROC曲線

2.SII、PNI與患者臨床病理特征的關系:與低SII組比較,高SII組患者的年齡更大、腫瘤最大徑更大、潰瘍型比例更高、浸潤深度更深、淋巴結轉移更多、pTNM分期更晚、貧血比例更高(P<0.05)。與高PNI組比較,低PNI組患者的腫瘤最大徑更大、浸潤深度更深、淋巴結轉移更多、pTNM分期更晚、貧血比例更高(P<0.05)。SII與患者性別無關(P>0.05)。PNI與患者性別、年齡、腫瘤位置、大體分型無關(P>0.05),詳見表1。

表1 SII、PNI與患者臨床病理特征的關系[n(%)]

3.胃癌患者PNI與SII的相關性:Spearman相關性分析結果顯示,PNI與SII呈顯著負相關(r=-0.545,P<0.001),詳見圖2。

圖2 PNI與SII的相關性

4.高低SII、PNI組間總生存率的比較:Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示,低SII組患者的5年總生存率顯著高于高SII組(75.2% vs 31.5%,P<0.001,圖3A)。高PNI組患者的5年總生存率顯著高于低PNI組(73.3% vs 40.9%,P<0.001,圖3B)。

圖3 胃癌患者5年的生存曲線A. 不同SII組胃癌患者5年的生存曲線;B. 不同PNI組胃癌患者5年的生存曲線

5.單因素及多因素COX回歸分析:單因素COX回歸分析結果顯示,SII(P<0.001)、PNI(P<0.001)、腫瘤直徑(P<0.001)、浸潤深度(P<0.001)、淋巴結轉移(P<0.001)、pTNM分期(P<0.001)、是否輔助化療(P=0.015)為胃癌預后的危險因素。

多因素COX回歸分析結果顯示,SII(HR=1.700,95%CI:1.005～2.873,P=0.048)、浸潤深度(HR=5.061,95%CI:1.691～15.144,P=0.004)、淋巴結轉移(HR=1.885,95%CI:1.007～3.530,P=0.048)、pTNM分期(HR=2.718,95%CI:1.188～6.218,P=0.018)、是否輔助化療(HR=0.264,95%CI:0.157～0.445,P<0.001)為胃癌預后的獨立危險因素,詳見表2。

表2 影響胃癌預后的單因素及多因素COX回歸分析

6.胃癌患者COSII-PNI水平的預后意義:為了進一步探究炎性反應和營養免疫狀態在胃癌預后中的聯合意義,新型評分系統COSII-PNI定義為:高PNI+低SII記2分,高PNI+高SII或低PNI+低SII記1分,低PNI+高SII記0分。COSII-PNI=2分、1分和0分胃癌患者的5年總生存率分別為79.7%、57.4%和28.1%。胃癌患者通過COSII-PNI水平分為3個獨立的預后組(P<0.001,圖4A)。將pTNM為Ⅲ期的胃癌患者行亞組分析,COSII-PNI水平依舊實現了患者的預后分層(P<0.05,圖4B)。

圖4 不同COSII-PNI組患者5年的生存曲線A. 不同COSII-PNI組所有胃癌患者5年的生存曲線;B. 不同COSII-PNI組Ⅲ期胃癌患者5年的生存曲線

討 論

作為癌癥的典型標志之一,炎癥過程參與并促進腫瘤發生、發展的全部階段[6]。癌細胞在炎癥環境中生長、遷移和逃避免疫監視,并不斷進展。抗炎藥物聯合生物制劑的治療組合可減少癌細胞增殖及血管生成,可能是腫瘤防治的一種創新策略[7]。中性粒細胞通過釋放活性氧、細胞因子等以及形成中性粒細胞胞外陷阱而活躍于腫瘤發展的各個階段,它可通過抑制T淋巴細胞功能、促血管化、促使遺傳不穩、抑制抗腫瘤免疫等途徑支持腫瘤生長,還可激活休眠癌細胞、改變DNA損傷應答以增加抗腫瘤治療的耐藥性[8～10]。血小板釋放物有助于癌癥干細胞的增長,并保護癌細胞免受鉑類、紫杉醇的藥物毒性[11]。此外,直接接觸癌細胞的血小板介導上皮間質轉化等方式增強了癌細胞黏附、增殖、侵襲等惡性行為[12]。介導機體免疫反應的淋巴細胞在抑制腫瘤細胞的增殖及遷移等進程中發揮著舉足輕重的作用[13]。

因此,充分結合中性粒細胞、血小板計數增高,淋巴細胞數量降低的指標SII,打破了機體炎癥和免疫的平衡狀態,似乎有著巨大的預后預測潛力。Li等[14]通過繪制ROC曲線的方式評估了SII預測784例乳腺癌患者生存的最佳截斷值為514。而本研究分析SII預測胃癌5年OS的最佳截斷值為513.22,表明SII的預后價值在不同癌種間的共通性。本研究證實,高SII與胃癌更大的腫瘤最大徑、更深的浸潤深度、更多的淋巴結轉移、更晚的pTNM分期相關,提示了高SII預示著更高的腫瘤負荷,更具侵襲性的腫瘤行為。Li等[15]通過對2338例泌尿系腫瘤患者進行Meta分析,證實了高SII與晚期腫瘤、腫瘤體積大以及分化程度低等不良病理特征密切相關。Tong等[16]納入332例非小細胞肺癌患者為研究對象,表明了高SII與更差的OS獨立相關,且SII的預后預測能力較NLR(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、PLR(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)更勝一籌。這與本文所證實的SII為胃癌患者OS的獨立危險因素的結論相一致。

作為一種陰性急性期反應蛋白,白蛋白與腫瘤患者的營養及炎性狀態相關;營養狀況是免疫反應的基礎,由營養不良所致的免疫缺陷可使腫瘤進一步進展[17]。結合白蛋白及淋巴細胞計數的PNI用于評估機體的免疫及營養狀態,其水平的降低往往預示著腫瘤患者的不良結局。本研究結果顯示,PNI與腫瘤直徑、pTNM分期、淋巴結轉移等存在關聯性,提示著機體防御能力的削弱所致的腫瘤進展。同樣,隨著腫瘤惡性程度的增高,浸潤深度和淋巴結受累的增加,患者更易出現食欲不振、全身乏力、腹痛腹脹等不適癥狀,使得機體的營養免疫狀況不斷惡化,導致PNI降低。本研究還進一步證實了低PNI與患者更差的5年OS相關,體現了PNI在胃癌中的預后價值。Watabe等[18]研究了203例口腔鱗癌患者與PNI的關系,證實了低PNI與切緣陽性、包膜外擴散、腫瘤晚期、更多的淋巴結受累相關,且PNI預測患者10年OS的能力優于外周血淋巴細胞/單核細胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR)、PLR。Onoe等[19]在一項包括187例接受胰腺癌手術切除患者的研究中指出,PNI是預測胰腺癌預后的獨立危險因素。本研究中多因素COX回歸分析未能顯示PNI是影響胃癌OS的獨立預后因素,可能是樣本量過小或是臨床各種混雜因素的干擾。但本研究證實了低PNI與胃癌患者不良的病理特征相關,且共同影響著患者的不良預后,具有一致性。

本研究結果顯示,患者的PNI與SII呈負相關。這表明機體的炎性反應和營養、免疫狀態密切聯系而共同影響腫瘤的進程及預后。惡性腫瘤進程中分泌的過度炎性成分可增加骨骼肌中蛋白質的降解[20]。炎性反應越明顯,中性粒細胞和血小板計數越多,細胞因子和生長因子的表達就越強,從而導致免疫反應減弱,淋巴細胞浸潤減少。因此,本研究建立了全面反映機體炎癥與營養狀態的指標COSII-PNI。Zhang等[20]對于655例食管鱗癌患者的研究顯示,COSII-PNI的預后評估能力較單一指標和TNM分期更強。本研究結果顯示,高PNI+低SII的胃癌患者總生存率最高,低PNI+高SII組總生存率最低。Ⅲ期胃癌患者相較于Ⅰ、Ⅱ期患者,預后往往較差,是臨床中需要投入更多精力關注的對象,預后指標的重要性也更為突出。亞組分析在pTNM分期為Ⅲ期的患者中展開,COSII-PNI依舊實現了不同的預后分層,進一步顯示出其獨立于臨床分期的預后價值。

綜上所述,本研究證實了高SII與低PNI與胃癌更高的腫瘤負荷及預后不良的關聯性,且兩者存在負相關。新型評分系統COSII-PNI可對患者實現預后分層。抗炎藥物的應用及加強營養支持或許能為改善胃癌預后提供新思路。但本研究尚存在以下不足,樣本量較小、單中心的回顧性研究可能存在偏倚。未來仍需要開展多中心、大樣本量、更具前瞻性的研究予以進一步證實。