中醫藥從脾胰同源理論干預胰腺疾病的研究進展*

邊文飛 黃延芹

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250014；2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250014）

肥胖作為相關代謝疾病發生發展的重要基礎，與多種急慢性疾病相關。目前，肥胖與脂肪異位沉積之間的具體影響機制仍不明確，胰腺脂肪異位沉積的發生發展也備受關注，其在內外分泌系統的作用機制以及胰腺內外分泌疾病之間的影響，仍需進一步探究論證，有助于制定和實施有價值的預防、診療規劃，并提示在治療過程中需要同時關注另一方疾病的進展和治療。

1 胰腺脂肪異位沉積

當機體過多的游離脂肪酸（FFA）從脂肪組織中轉向非脂肪細胞，被酯化為甘油三酯（TAG）并堆積在細胞質內即脂肪異位沉積［1］。胰腺脂肪異位沉積可見于先天性和后天性。Shwachman-Diamond 綜合征是胰腺腺泡細胞被大量脂肪組織所替代，胰腺外分泌功能受損為主要表現之一的先天性遺傳病，臨床罕見且累及多系統臟器［2］。現可用脂肪胰（FP）反映胰腺內脂肪可逆或不可逆的沉積，包含脂肪浸潤和脂肪變性［3］。因多與高脂飲食、肥胖、代謝綜合征等相關，也被定義為非酒精性脂肪性胰腺疾病（NAFPD）。胰腺脂肪沉積主要是胰腺腺泡，胰島細胞內，外間脂肪堆積，胰腺實質脂肪變性，胰腺代謝異常等。胰腺脂肪浸潤大鼠的胰腺外分泌部和內分泌部中存在脂肪過度沉積，胰腺的內外分泌腺來源于共同的前體，內外分泌細胞類型可相互轉化，內外分泌疾病間相互影響，其機制包括細胞數量改變、炎癥浸潤、激素分泌變化等［4-5］。因胰腺位置較深且脂肪分布不均，故測量難度及評估方法也不盡相同，目前國內外尚缺乏公認的疾病診斷標準［6-7］。

2 中醫脾胰同源理論對胰腺脂肪沉積的探討

胰與脾在生理形態和病理功能方面關系密切，稱為“脾胰同源”。在生理結構上胰是脾的形態學基礎，《難經·四十二難》曰“脾重二斤三，扁廣三寸，長五寸，有散膏半斤”，《難經匯注箋正》認為“散膏”即是胰腺。張錫純《醫學衷中參西錄》曰“古人不名膵而名為散膏，散膏即膵也，為膵之質為胰子，形如膏，而時時散其膏之液于十二指腸之中……故曰散膏，為脾之副臟”“膵為脾之副臟，尾銜接于脾門，其全體之動脈有自脾脈分支而來，故與脾有密切關系”。在生理功能上緊密相關，基于中醫“脾胰同源”理論，中醫理論上的“脾”包含了現代醫學中脾臟和胰腺的功能。《素問·經脈別論篇》曰“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經并行”［8］。“脾主運化”主要表現是將經胃受納腐熟后的飲食轉化為水液，經協同作用，吸收并輸運到全身，此謂之“脾氣散精”。“脾不散精”則化生痰濁，臨床常表現為疲倦乏力、肥胖、糖脂代謝紊亂。現代醫學認為，胰腺由內分泌腺和外分泌腺組成，外分泌腺可分泌胰液，具有消化三大營養素（糖、蛋白質、脂肪）的作用；內分泌腺主要由胰島組成，發揮調節血糖功能。中醫學“脾主運化”的機理涵蓋了胰腺外分泌部的消化功能和內分泌部的代謝功能，“脾主運化”的物質基礎是胰腺外分泌腺所分泌的消化酶，而胰腺內分泌腺分泌的激素，其中主要的胰島素是“脾氣散精”的物質基礎。兩者在病理機制上胰臟屬脾，脾氣郁遏，脾困不運，可出現胰島功能相對下降，進而引發胰島素抵抗［9］。同時脾不散精，殃及三焦，氣血失調，形成痰濕瘀熱互結之病機與胰腺脂肪沉積導致由胰腺自身發展到全身胰島素抵抗狀態，加重全身糖脂毒性的病機相契合。由此可知，中醫脾之運化功能發揮與胰腺密切相關。中醫認為臟腑運化、疏泄不利，水谷精微物質經脾運化不利而留滯“脾不散精”而致產生的濕熱痰瘀等病理產物大量積蓄在體內。痰濕日久聚為膏脂又反困脾土，脾的運化功能不及并進一步加劇膏脂堆積，輸送和布散障礙繼而表現為脂肪組織的異位沉積。這與胰島素抵抗加劇胰腺脂肪的異位沉積相符。因此，補脾益氣是其治療的核心。

3 中醫藥從脾論治胰腺脂肪沉積

脂肪沉積與胰腺內分泌功能紊亂關系密切［10］。既往研究［11］發現脂肪異位沉積在胰腺，可導致肝脂肪變性、糖尿病、代謝綜合征等發病概率。脂肪含量增加后可通過多種途徑影響胰腺組織結構和功能［12］，而高胰島素和高血糖可影響TG 在胰島細胞中分布，胰島β細胞是胰島最主要的細胞，細胞外浸潤的脂肪組織可能通過釋放FFA 和脂肪因子影響胰島結構和β細胞分泌胰島素，進而影響2 型糖尿病的發生發展［13］。脂肪細胞失去保護非脂肪細胞免于遭受脂質毒性損害的作用后發生脂肪異位沉積。胰腺作為“脂毒性”的主要作用部位之一，當體內FFA增多后將導致TG的生成速率升高、脂肪組織儲存TG能力飽和則沉積在胰腺內。

3.1 健脾化濕以恢復脾主運化之機能 脂肪異位沉積患者常出現脘腹痞悶、頭身困重、便瀝不爽、倦怠懶言、苔膩或濁等脾虛癥狀，故應以補脾為本。基于“脾胰同源”理論，中醫“從脾論治”運用健脾益氣、化濕祛痰法改善胰腺脂肪浸潤，可有效調節糖脂代謝及自噬水平從而改善胰島素抵抗［14］。當脂肪異位沉積在胰腺并程度加深時可通過增加胰島素抵抗、損害胰島素分泌、促進胰島細胞凋亡等多方面影響胰島β 細胞數量和功能。內環境的改變導致線粒體、內質網和溶酶體等細胞器失調，釋放促炎因子如白細胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等選擇性引起胰腺β 細胞毒性，繼而糖代謝狀態持續惡化［15］。慢性炎癥降低脂肪組織的脂質積累能力，進一步引發脂肪分布和脂代謝紊亂［16］。脂解產物及衍生物在胰島細胞大量堆積所造成的脂毒性，協同氧化應激加速胰島細胞功能障礙及脂性凋亡。核因子κB（NF-κB）活化及其下游調節分子ICAM-1 等的過表達，自噬缺陷導致β 細胞的代償增殖能力受損，胰島素分泌降低，可能是脂肪胰向糖尿病進展的影響因素。脾虛證存在胰腺分泌功能降低，胰腺的內分泌功能對應“脾之運”，胰腺的外分泌功能對應“脾之化”，脂肪異位沉積在胰腺，脂肪細胞分泌白細胞介素-6（IL-6）、TNF-α 等炎癥因子通過炎癥信號產生脂毒性并影響胰島或腺泡細胞，繼而損害胰腺的內分泌和外分泌功能。動物實驗研究發現健脾化濕典型方劑參苓白術散可降低長期高脂喂養小鼠胰腺中TAG 及FFA 水平以減輕胰腺脂肪浸潤，降低IL-6、TNF-α 的mRNA 水平及NF-κB 基因表達以減輕胰腺炎癥；降低胰島素、胰高血糖素含量，增加生長抑素、胰多肽含量，提高胰腺淀粉酶等脂肪酶分泌以改善內外分泌功能［17］。參苓白術散發揮健脾增強脾主運化的功能，利濕以防止痰濕在體內大量堆積，發揮健脾化濕之效以減輕胰腺脂肪沉積和胰腺炎癥，增強胰腺的自身分泌及代謝功能。

過多FFA 加重內質網負擔，聚集大量未折疊或錯誤折疊蛋白，損害胰腺細胞內質網穩態，激發ERS相關代償反應，若內質網應激過強或持續時間過長，未折疊蛋白反應無法恢復內質網穩態，GRP78 增加且GRP78解離，轉而去結合未折疊蛋白，IRE-1、PERK、ATF6 信號通路的活化均可誘導CHOP 蛋白表達增加，誘發ERS下游信號傳遞及相關基因表達，促使細胞凋亡［18］。棕櫚酸引發的脂肪毒性影響β 細胞的質量，導致胰島素原的積聚和ERS。依托由黨參、白術、茯苓和甘草組成的健脾益氣經典方劑四君子湯，制備而成的四君子顆粒含藥血清可明顯減輕棕櫚酸誘導的MIN6 細胞內質網應激，下調內質網應激相關蛋白GRP78、ATF4、CHOP 蛋白表達，降低PERK 蛋白磷酸化，抑制游離脂肪酸誘導的胰島功能損傷和β細胞凋亡［19］。

3.2 益氣養陰以調暢臟腑氣血 一項運用Logistic 回歸法分析中醫體質類型及相關危險因素的研究［20］發現946 例NAFPD 患者中痰濕質、血瘀質、氣虛質為NAFPD 高頻中醫體質與易感因素，且痰濕和血瘀與肥胖、糖脂代謝紊亂及內臟脂質沉積相關。其中氣陰兩虛挾瘀證患者癥狀以咽干口渴，神疲乏力，腰膝酸軟，自汗盜汗，五心煩熱，舌紅少津，脈弦細為主。一項納入4 419 例受試者的橫斷面研究［21］發現NAFPD的總體患病率約為11.05%，其進展與肥胖、T2DM、胰島素抵抗相關，其中TAG、脂蛋白和脂聯素是其加重的獨立危險因素。脂肪異位沉積被認為是炎癥和IR 狀態，且炎癥與IR 互為因果，通過脂聯素、瘦素等脂肪細胞因子可能導致IR［22］。柴可夫團隊［23］自擬驗方益氣養陰活血湯，方中生黃芪益氣，女貞子、葛根養陰生津，丹參、制大黃活血祛瘀，全方共奏益氣養陰、活血消癥之效。使血清脂聯素（APN）上升、瘦素（LP）及TNF-α下降，調節NAFPD 合并T2DM 患者脂代謝，緩解脂肪異位沉積引發的一系列炎癥反應。

固醇調節元件結合蛋白1c（SREBP-lc）是脂肪酸代謝的重要調控因子，促進脂肪在β細胞的過度沉積。控制性補充多不飽和脂肪酸可優化血漿膽固醇和三酰甘油水平，提高胰島素敏感性，可能抑制T2DM 及相關代謝疾病的發展［24］。脂肪可快速轉化長鏈酰基進入線粒體氧化β細胞，線粒體的氧化脂肪酸能力下降，致線粒體功能紊亂，氧化應激增強其代謝產物活性氧增加介導自噬作用［25］。由防己黃芪湯化裁而來的運脾和絡湯，方中防己與黃芪相伍，補脾益氣而清利濕熱；當歸與蒼術相配，活血養血而燥濕健脾。全方補中有清，潤中有燥，和臟腑而暢氣血，脾運絡和則機體得安。大鼠實驗研究［26］表明運脾和絡湯通過調控SIRT1-FoxO1 通路，提高FoxO1 的轉錄調節活性，提高細胞自噬水平，從而改善胰腺脂肪異位沉積。全方從脾論治而改善脂質代謝紊亂。

其他疊加胰腺脂肪變性效應的因素可能對胰島細胞產生的影響以及在T2DM 中具體的作用機制尚未完全明確，有待進一步深入研究。一項研究［27］中發現胰腺脂肪含量與血糖和內臟脂肪相關，但與β 細胞功能無關。選用mDIXON-MRI 測量發現胰腺內脂肪含量與年齡呈正相關且脂肪分布不均勻，胰腺脂肪浸潤與胰島素分泌或β細胞功能之間未發現關聯［28］。二者之間關系的矛盾可能是由于方法的差異或研究人群差異所致。胰腺脂肪沉積與糖尿病進展相關，但尚缺乏更清晰的證據顯示胰腺脂肪沉積與胰島β細胞功能失調之間確切的因果聯系。

脂肪胰與IR 的關系目前存在爭議，IR 與肥胖常伴隨存在，IR 是脂肪胰的始動及中心環節，主要胰島素靶組織中的異位脂肪堆積是IR的危險因素［29］，胰腺脂肪含量增加與IR 風險增加相關［30］。仍具備代償能力的胰島β 細胞分泌胰島素增加；當β 細胞的胰島素分泌功能失代償時引起血糖升高。IR 時外周組織對胰島素的敏感性降低發展成高胰島素血癥，促進脂肪分解、增加FFA、TAG 進而加劇胰腺脂肪浸潤［31］。因現有研究結果不一致，胰腺脂肪沉積是IR 的因素或是病變過程中異常的一部分，仍值得進一步探討。胰腺脂肪沉積與IR、胰島β細胞功能受損之間存在相關性，但結論并不一致，其具體聯系與作用機理有待研究和闡釋。

3.3 活血化瘀、補虛通絡以防變 胰腺外分泌部包括腺泡細胞和導管細胞，腺泡細胞合成、分泌消化酶。一項量化胰腺脂肪含量的研究發現，胰腺脂肪變性與胰腺外分泌功能受損之間存在關聯［32］。胰腺腺泡分泌胰脂酶，體內的TAG經胰酶分解為甘油和FFA，高脂飲食增加甘油三酯脂肪酶、膽鹽刺激性脂酶、胰腺磷脂酶、胰脂酶相關蛋白1 等表達及活性，加大肥胖和胰島素抵抗發生的風險［33］。胰腺脂肪沉積和內臟脂肪體積增加是急性胰腺炎和T2DM 的共同特征，且與急性胰腺炎后胰腺淀粉酶水平負相關［34］。促炎因子的釋放，可能和炎癥發生、腫瘤的增殖、轉移有關。胰酶被激活，胰腺組織受損，炎癥因子隨之發生級聯反應，繼發全身多個器官和組織的病理改變，引起重癥急性并發癥。周德端教授創制的柴黃清胰活血顆粒，方中生大黃泄熱通腑，柴胡疏肝理氣，黃芩、梔子清熱解毒，枳實、厚樸行氣消脹，白芍理氣活血，緩急止痛，諸藥合用，共奏瀉熱通腑、活血化瘀之功。藥理研究表明方中諸藥減輕細胞炎癥因子的釋放，減輕重癥急性胰腺炎大鼠胰腺水腫，改善胰腺組織病理評分，降低胰淀粉酶活性及酶活性效應［35］。

過多的FFA 可損傷胰腺腺泡和降低細胞內的pH值，激活胰蛋白酶原，大量FFA沉積后局部的毛細血管床堵塞，導致微循環障礙，引發胰腺組織的缺血壞死，進而出現胰腺脂毒性，誘發高脂血癥性急性胰腺炎（HLAP）。高濃度的FFA 誘導ERS，參與胰腺炎的病理過程。結合痰瘀為本，腑氣不通、臟腑失和為標的病機，提出“溫通法”，而急病則以治標為主，標本兼治。故治療應以調暢臟腑氣機、通利腑氣為主，溫陽利水以扶正治本，方選大柴胡湯合苓桂術甘湯治療HLAP［36］。

FFA 增加引起胰腺腺泡和胰島受損，是包括急性和慢性炎癥纖維化的危險因素。腺泡細胞破壞，通過胰島-腺泡軸導致胰島細胞分泌胰島素、胰高血糖素等內分泌激素水平紊亂。隊列研究［37］顯示脂肪胰患者血清淀粉酶降低，胰腺脂肪堆積可能是慢性胰腺炎的因素之一。慢性胰腺炎表現為胰腺內外分泌的不可逆性損害，主要病理特征是胰腺纖維化及腺泡、導管的異常。肥胖通過線粒體Bcl2及Bax途徑激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3），Caspase-3 的活化是細胞凋亡的早期反應，刺激線粒體通透性轉化孔而促凋亡蛋白Cyt C、凋亡誘導因子AIF釋放，發生胰島β細胞凋亡［38］。脾虛失于運化則易生痰濕，痰濕內停，阻滯脈絡是胰腺炎胰腺纖維化的主要病機。基于脾胰同源，治脾即是治胰，高麗娟等［39］以健脾為本，輔以行氣活血法，在四君子湯和復元活血湯基礎上化裁而成胰泰復方，并進行動物實驗證實胰泰復方通過下調Caspase-3的表達，阻止其活化，從而減輕胰腺纖維化大鼠腺泡細胞凋亡，延緩胰腺纖維化進程。同時方中佐以桃仁、紅花以提高活血通絡之效。

胰源性糖尿病機制為胰腺外分泌疾病導致胰島功能和胰島素分泌等內分泌功能不足，導管阻塞、腺泡炎癥和外分泌胰腺纖維脂肪置換，早于內分泌胰腺功能障礙的發展［40］。胰腺囊性纖維化、黏液黏滯癥、急性或慢性胰腺炎、胰腺癌等均可導致胰腺腺泡壞死。胰腺脂肪沉積可加重急性胰腺炎，可能影響胰腺內分泌和外分泌功能，增加胰腺癌的發病率和死亡率，增加胰腺手術后的術中和術后發病率。胰島β細胞是最主要的胰島細胞，在局部影響胰腺的增殖及調節外分泌功能。胰腺炎時胰腺內、外分泌功能受損，其機制尚未闡明。從胰腺的單純脂肪浸潤直接聯系及與脂肪性胰腺炎、胰腺纖維化、胰腺腫瘤進程目前臨床研究尚無確切定論，需要更多研究進行驗證。然而，有人假設這種情況與IR 狀態密切相關，運用中醫學的理法方藥實現逆轉胰腺脂肪沉積的研究可能為急慢性胰腺炎、胰腺癌、T2DM、胰腺外分泌糖尿病等內外分泌疾病提供新的診療思路［41］。

4 小結與展望

內外分泌疾病間互相影響，一方面，急慢性胰腺炎、胰腺癌、囊性纖維化等外分泌疾病增加糖尿病等內分泌疾病的發生風險；另一方面，糖尿病可影響外分泌腺體積及功能障礙，增加胰腺炎和胰腺癌的風險。脂肪異位沉積、IR、胰島細胞功能障礙之間可能形成惡性循環，與胰腺內外分泌功能密切相關。脂質異位沉積可能作為2 型糖尿病及胰腺相關疾病研究的切入點和治療的靶點，需要更多縱向研究來探索其詳細機制并驗證臨床意義，當今關于胰腺脂肪變性的病理生理機制仍不清晰。中醫藥理論與分子機制相結合，中醫藥基于脾胰同源的理論基礎出發，從脾論治胰腺相關疾病具有科學依據。通過健脾益氣養陰以扶正固本，助清熱化瘀之力，清熱生津、活血化濁以推陳出新，使邪去正復，氣血調和，經脈暢通，實現機體功能恢復。從脾胰同源為切入點，不僅可以從分子機制的層面研究胰腺脂肪沉積的發病機理，也可進一步豐富中醫“健脾法”治療胰腺疾病的理論內涵。同時從脾論治胰腺疾病，胰腺脂肪沉積治療的新思路，將有助于理解脾主運化的理論內涵，進一步揭示胰腺脂肪沉積脾虛證的本質，為今后進一步的理論研究和臨床實踐提供切實可靠的支撐和依據。目前以健脾法為主的中藥及復方具體治療機制有待進一步研究及完善，相關信號通路及基因靶點是否具有共通性也尚待實驗證明。同時結合大量前瞻性研究及基礎研究追蹤胰腺脂肪沉積的動態變化及機制，在關注胰腺脂肪沉積時，更不能忽視其他臟器將要發生脂肪沉積的可能以及內外系統間的相互作用。