不同劑量氟康唑對慢性阻塞性肺疾病繼發肺部真菌感染患者真菌清除情況及基質金屬蛋白酶-3、糖類抗原125、血小板計數水平的影響

生 利

（呼和浩特市第一醫院感染性疾病科，內蒙古 呼和浩特 010030）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）在發病初期多無明顯癥狀，隨著病情進展，患者可出現咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，嚴重時還可誘發肺部真菌感染，威脅患者的生命健康。目前，臨床治療COPD繼發肺部真菌感染主要采用口服抗生素，同時給予氧療、糖皮質激素等治療措施，可緩解患者臨床癥狀，但長期服用抗生素會使患者出現耐藥性，破壞自身免疫屏障，易發生反復感染[1-2]。氟康唑不僅可以通過抑制細胞色素依賴酶破壞真菌細胞的完整性從而抵抗真菌感染，還具有耐藥率低的優勢，臨床常用其治療口腔真菌感染、真菌性外耳道炎等疾病。現階段氟康唑的最佳用藥劑量在臨床中尚未統一，該藥主要通過腎臟代謝，用藥過量會損傷腎功能、提升菌種耐藥性，從而影響安全性和療效，而藥量不足會導致除菌不徹底，病情反復[3-4]。故本研究旨在探討不同劑量氟康唑治療COPD繼發肺部真菌感染對患者真菌清除情況、基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）、糖類抗原125（CA125）及血小板計數（PLT）的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至2023年1月呼和浩特市第一醫院收治的500例COPD繼發肺部真菌感染患者，根據隨機數字表法分為常規治療組（166例）、大劑量組（167例）、小劑量組（167例）。常規治療組患者中男性102例，女性64例；年齡40～71歲，平均（55.76±8.52）歲；感染菌株：光滑念珠菌40例，酵母菌71例，克柔念珠菌35例，季也蒙念珠菌20例。大劑量組患者中男性101例，女性66例；年齡40～72歲，平均（55.82±8.46）歲；感染菌株：光滑念珠菌41例，酵母菌72例，克柔念珠菌33例，季也蒙念珠菌21例。小劑量組患者中男性100例，女性67例；年齡40～73歲，平均（55.63±8.27）歲；感染菌株：光滑念珠菌39例，酵母菌70例，克柔念珠菌36例，季也蒙念珠菌22例。3組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》[5]中的相關診斷標準者；臨床確診為肺部真菌感染者；對本研究使用的藥物無過敏史者等。排除標準：合并重要臟器疾病者；嚴重排痰障礙，血流動力學不穩定者；合并影響自主呼吸疾病者。本研究已由院內醫學倫理委員會批準，且患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法常規治療組予以適當的抗生素、氧療、化痰劑、支氣管擴張劑、糖皮質激素等對癥治療措施[6]。小劑量組在常規治療基礎上給予氟康唑氯化鈉注射液（貴州天地藥業有限責任公司，國藥準字H20045511，規格：100 mL∶氟康唑0.2 g與氯化鈉0.9 g）靜脈滴注，100 mL/次，1次/d；大劑量組在常規治療基礎上予以氟康唑氯化鈉注射液靜脈滴注，100 mL/次，2次/d。3組患者均連續治療2周。

1.3 觀察指標①真菌清除情況。于治療后清晨采集3組患者漱口后深咳的痰液，及時送至實驗室培養檢查，將合格痰涂片轉入半自動微生物鑒定儀（山東鑫科生物科技股份有限公司，型號：XK-3401）進行鑒定比對。②臨床癥狀好轉時間。治療期間記錄3組患者呼吸衰竭、高熱及肺啰音等癥狀好轉時間。③血清MMP-3、CA125、PLT水平。分別于治療前后采集患者靜脈血3 mL，離心（3000 r/min，10 min），分離血清，使用酶聯免疫吸附法檢測血清MMP-3和CA125，使用電阻抗法檢測血清PLT。④血清炎癥因子。血液采集和血清制備方法均同③，采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清IL-12（血清白細胞介素-12）和sICAM-1（可溶性細胞間黏附分子-1）。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例(%)]表示，多組間比較行χ2趨勢檢驗，兩組間比較行χ2檢驗；計量資料經S-W法檢驗符合正態分布，以(±s)表示，兩組間比較行t檢驗，多組間比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者真菌清除情況比較小、大劑量組患者真菌總清除率顯著高于常規治療組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），小、大劑量組患者真菌總清除率經比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組患者真菌清除情況比較[例(%)]

2.2 3組患者臨床癥狀好轉時間比較小、大劑量組患者各臨床癥狀好轉時間均顯著短于常規治療組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），小、大劑量組患者間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 3組患者臨床癥狀好轉時間比較(d，±s )

表2 3組患者臨床癥狀好轉時間比較(d，±s )

注：與常規治療組比，*P＜0.05。

組別例數呼吸衰竭高熱肺啰音常規治療組1665.85±0.795.49±0.8512.39±1.52小劑量組1673.75±0.58* 3.15±0.54* 8.32±1.54*大劑量組1673.72±0.54* 3.12±0.56* 8.29±1.62*F值594.917695.767214.733 P值＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 3組患者血清MMP-3、CA125、PLT水平比較與治療前比，治療后3組患者血清PLT水平顯著升高，且小、大劑量組顯著高于常規治療組；血清MMP-3、CA125水平均顯著降低，且小、大劑量組均顯著低于常規治療組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），小、大劑量組患者上述血清指標比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 3組患者血清MMP-3、CA125、PLT水平比較( ±s)

表3 3組患者血清MMP-3、CA125、PLT水平比較( ±s)

注：與常規治療組比，*P＜0.05；與治療前比，#P＜0.05。MMP-3：基質金屬蛋白酶-3；CA125：糖類抗原125；PLT：血小板計數。

組別例數MMP-3(ng/mL)CA125(U/mL)PLT(×109/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規治療組166225.63±34.85172.65±21.96#48.12±6.3430.52±4.98#125.63±18.52156.22±20.89#小劑量組167221.69±35.47136.85±20.36#*48.24±6.8921.41±4.28#*125.41±18.96181.06±25.41#*大劑量組167224.78±36.78134.52±21.48#*48.15±6.7521.36±4.37#*125.74±18.63181.23±26.76#*F值0.562167.8650.015223.1900.01357.438 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 3組患者血清IL-12、sICAM-1水平比較與治療前比，治療后3組患者血清IL-12、sICAM-1水平均顯著降低，且小、大劑量組均顯著低于常規治療組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），小、大劑量組患者間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 3組患者血清IL-12、sICAM-1水平比較(ng/mL，±s )

表4 3組患者血清IL-12、sICAM-1水平比較(ng/mL，±s )

注：與常規治療組比，*P＜0.05；與治療前比，#P＜0.05。IL-12：白細胞介素-12；sICAM-1：可溶性細胞間黏附分子-1。

組別例數IL-12 sICAM-1治療前治療后治療前治療后常規治療組16619.63±3.6912.78±1.32*364.63±48.85223.44±28.71*小劑量組16719.41±3.25 4.91±0.61*#366.15±46.72165.69±20.36*#大劑量組16719.52±3.14 4.89±0.65*#365.76±46.96164.25±21.69*#F值0.1784079.7870.046333.139 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 討論

氟康唑可通過抑制細胞色素依賴酶使麥角固醇合成受阻，從而破壞真菌細胞膜完整性，抑制真菌生長、繁殖，發揮滅菌的作用，且氟康唑水溶性好易吸收，療效迅速，但其最佳用藥劑量在臨床中尚未統一[7]。濫用藥物會使菌群耐藥性增加，破壞自身免疫力，且易出現不良反應；藥量不足不能徹底殺滅真菌，兩者都會降低療效，增加治療難度。本研究中，治療后小、大劑量組患者真菌總清除率高于常規治療組，各臨床癥狀好轉時間短于常規治療組，不同劑量組患者間差異不明顯，提示COPD繼發肺部真菌感染應用小劑量（1次/d，0.2 g/次）與大劑量（2次/d，0.2 g/次）氟康唑治療的效果相似，均可有效緩解患者的臨床癥狀，提高真菌總清除率，與李萍[8]研究結果相符。

MMP-3可降解機體多種細胞外基質，其水平升高可提示肺組織損傷加重，病情惡化；CA125參與機體氣道黏液的形成，其水平升高表明氣道管腔中的氣道黏液增多，易導致氣流阻塞，損傷肺通氣功能；真菌細胞壁可與體內的血小板受體結合，進而影響血小板的生物活性。氟康唑是三唑類廣譜抗真菌藥物，可提升患者體液免疫功能，有效殺滅真菌，從而緩解肺部損傷，改善氣道黏液阻塞，提升肺功能，促進患者病情恢復。本研究中，與治療前比，治療后小、大劑量組患者血清PLT水平均顯著高于常規治療組，血清MMP-3、CA125水平均顯著低于常規治療組，不同劑量組患者間差異不明顯，提示COPD繼發肺部真菌感染患者應用小、大劑量氟康唑治療的效果相似，均可有效降低血清MMP-3、CA125水平，升高血清PLT水平，與李莉等[9]研究結果相符。血清IL-12和sICAM-1指標作為炎癥反應相關因子，可參與機體炎癥反應過程。氟康唑能有效滅菌，抑制真菌造成的氧化應激反應，從而減輕機體炎癥反應，同時氟康唑具有良好的組織穿透性與生物利用度，在體內達到一定血藥濃度即可有效發揮治療作用，且其在一定的使用劑量范圍內，對患者的臨床效果相似[10]。本研究中，治療后小、大劑量組患者血清IL-12和sICAM-1水平均顯著低于常規治療組，不同劑量組患者間差異無統計學意義，提示小、大劑量氟康唑均可有效抑制機體的炎癥反應。

綜上，聯合不同劑量氟康唑應用于COPD繼發肺部真菌感染均可有效緩解患者的臨床癥狀，提高真菌總清除率，抑制炎癥反應，且不同劑量無明顯差異，因此建議應用小劑量氟康唑，以減輕不良反應。