基于CiteSpace的沙庫巴曲纈沙坦應用可視化分析Δ

曹馨瑞 ，嚴思敏 ，張若彬 ，葛衛紅 （1.南京中醫藥大學鼓樓臨床醫學院，南京 1009；.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 10008；.中國藥科大學南京鼓樓醫院藥學部，南京 10008）

沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI），于2015年在美國獲批上市，主要用于治療射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），具有舒張血管、降低血壓、排鈉利尿、抑制心肌重構等作用。由于在降低心力衰竭住院率和心血管死亡率方面效果顯著[1]，因此美國心臟病學會、美國心臟協會、美國心力衰竭協會發布的《心力衰竭管理指南》推薦，沙庫巴曲纈沙坦可優先于血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB），作為治療心力衰竭的一線首選藥物[2]。近年來隨著研究的深入，國內外關于沙庫巴曲纈沙坦的研究不再局限于心力衰竭，還包括高血壓、射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）、擴張型心肌病、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）等疾病?；谏硯彀颓i沙坦大量的臨床獲益證據，2021 年2 月美國FDA 批準其用于治療HFpEF；同年6 月，我國國家藥品監督管理局批準增加原發性高血壓作為其適應證。

隨著各學科文獻數量的爆發式增長，文獻計量學成為多種學科發展動態研究的重要方法。CiteSpace 是一款應用廣泛的信息可視化軟件，可通過共引分析理論和網絡尋徑算法，對特定領域的文獻進行計量分析，以探索該領域內相關研究的演化路徑和關鍵的研究節點，同時通過繪制可視化圖譜來分析學科演化并探測研究前沿[3]。基于沙庫巴曲纈沙坦相關報道的不斷增多，本研究運用CiteSpace 軟件對近十年沙庫巴曲纈沙坦應用的研究現狀、熱點和前沿進行分析，旨在為該藥的科學研究和臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網和Web of Science 核心合集數據庫，中文檢索詞為“沙庫巴曲纈沙坦”“血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑”“諾欣妥”“LCZ696”“AHU377”，英文檢索詞為“sacubitril/valsartan”“angiotensin receptor-neprilysin inhibitor”“entresto” “LCZ696”“AHU377”，檢索時限為2012 年1 月1 日至2022 年3 月28 日。剔除重復文獻后，納入研究性論文和綜述。

1.2 研究方法

采用CiteSpace 5.8.R3軟件進行分析，主要參數設置如下：時間切片（2012 年1 月至2022 年3 月）、每片年數（1年）、節點類型（單節點）、閾值（topn＝50，topn表示每個時間切片內提取n個被引次數最高的文獻）、修剪（選擇“pathfinder”“pruning sliced networks”“pruning the merged networks pathfinder and pruning the merged network”）。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索得到中文文獻1 226 篇、英文文獻1 126 篇，剔除新聞報道、會議通知和信息不全、主題不相關的文獻后，最終納入中文文獻1 193篇、英文文獻1 060篇。

2.2 納入文獻的年發文量分析

沙庫巴曲纈沙坦相關研究的年發文量總體呈上升趨勢：中文文獻首次發表于2014年，2014—2018年的發文量平穩增長，2019—2021 年的發文量增加迅速并在2021 年達到峰值（530 篇）；英文文獻的年發文量也呈逐年增加趨勢，亦于2021年達到峰值（294篇）。這表明沙庫巴曲纈沙坦的研究受到國內外學者的持續關注并于近兩年達到巔峰。結果見圖1。

圖1 沙庫巴曲纈沙坦的年發文量變化

2.3 納入文獻的合作網絡關系分析

2.3.1 發文作者

本研究將發文量≥2 的作者納入可視化圖譜，圖譜中的節點代表1位作者，節點的大小反映該作者出現頻次的高低；2 個節點間的連線表示2 位作者間存在合作（下同）。中文文獻作者圖譜（圖2A）中，有311個節點和304 條連線，總體分布相對分散，節點比較獨立，表明作者間的合作交流較少；英文文獻作者圖譜（圖2B）中，有470 個節點和1 070 條連線，總體分布相對密集，節點間連線較多，表明作者間的聯系較為密切。中文、英文文獻發文量最多的作者分別是張靜（5 篇）和Solomon S D（118篇）。結果見表1。

表1 中英文文獻發文量排名前10位的作者

圖2 中英文文獻發文作者分布及合作的可視化圖譜

2.3.2 國家/地區

共有51個國家/地區的學者參與了沙庫巴曲纈沙坦的相關研究，相關國家/地區的可視化圖譜見圖3（圖中，每個節點代表1個國家/地區）。在這51個國家/地區中，美國的發文量（429 篇）最高，其次依次為英國（185 篇）、中國（184篇）、意大利（155篇）、加拿大（110篇），表明這些國家/地區對沙庫巴曲纈沙坦研究的重視度較高。美國與英國、瑞士、荷蘭的聯系比較密切；中國與法國、瑞士、波蘭有合作交流，但并不密切。

圖3 中英文文獻國家/地區分布及合作的可視化圖譜

2.3.3 發文機構

中英文文獻發文機構分布及合作的可視化圖譜見圖4（圖中，每個節點代表1 個機構）。中文文獻共涉及102個機構，以鄭州大學第一附屬醫院心內科（9篇）、徐州醫科大學附屬醫院心內科（9 篇）、西南醫科大學附屬醫院心內科（6 篇）的發文量較多，其余機構的發文量均未超過5篇；中文文獻機構的總體發文量偏少，合作交流有限。英文文獻共涉及398 個機構，以瑞士諾華制藥（134 篇）、英國格拉斯哥大學（124 篇）、美國布列根和婦女醫院（115 篇）的發文量較多；瑞士諾華制藥與南卡羅來納醫科大學、蒙特利爾大學、哥德堡大學等機構聯系密切，格拉斯哥大學、美國布列根和婦女醫院、南卡羅來納醫科大學、貝勒大學、蒙特利爾大學、哥德堡大學形成了高度密集的合作網絡關系。

圖4 中英文文獻發文機構分布及合作的可視化圖譜

2.4 納入文獻的研究熱點分析

2.4.1 關鍵詞共現分析

關鍵詞是作者對文章主題的提煉，高頻關鍵詞體現了該領域的研究熱點[4]。本研究對229個中文關鍵詞和315個英文關鍵詞進行分析后發現，除關鍵詞“沙庫巴曲纈沙坦”外，“心力衰竭”的出現頻次最高，表明沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭是目前國內外研究的主要熱點之一。此外，中文文獻還包括沙庫巴曲纈沙坦與ACEI/ARB用于HFrEF、高血壓、心力衰竭合并急性心肌梗死、心力衰竭合并擴張型心肌病的療效和安全性比較，沙庫巴曲纈沙坦對患者心功能、心室重塑、氨基末端B 型鈉尿肽原的影響，以及沙庫巴曲纈沙坦與芪藶強心膠囊等中藥的聯合治療。英文文獻則關注沙庫巴曲纈沙坦與ACEI/ARB 用于HFrEF、HFpEF、高血壓的療效比較，沙庫巴曲纈沙坦對患者心血管死亡率、B型利鈉肽的影響，心力衰竭患者的用藥管理等方面。中英文文獻中出現頻次排名前20位的關鍵詞見表2。

表2 中英文文獻中出現頻次排名前20位的關鍵詞

2.4.2 關鍵詞聚類分析

采用CiteSpace 5.8.R3軟件繪制關鍵詞聚類圖譜，以強度最大的關鍵詞作為聚類的標簽。結果顯示，中文文獻的研究熱點主要為：（1）比較沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦治療慢性心力衰竭、老年心力衰竭和高血壓的有效性及安全性；（2）探究沙庫巴曲纈沙坦對患者心室重塑及炎癥因子的影響；（3）沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭合并糖尿病的療效。英文文獻的研究熱點主要為：（1）沙庫巴曲纈沙坦聯合β受體阻滯劑治療心力衰竭的療效，包括其在降低患者血壓、心血管死亡率等方面的效果；（2）心力衰竭的藥物治療；（3）沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭合并CKD的療效；（4）沙庫巴曲纈沙坦的成本-效果分析；（5）沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭患者氧化應激的影響。結果見圖5。

圖5 中英文文獻關鍵詞的聚類分析圖譜

2.5 納入文獻的突現詞分析

突現詞反映了某節點在某個時間段內較高的活躍程度，可用于預測該研究領域的新興趨勢[5]。本研究得到中英文文獻突現詞各10個：中文文獻中，突現強度較高的心力衰竭、高血壓、腦啡肽酶抑制劑等關鍵詞最早出現于2014 年，結束于2018—2019 年；英文文獻中，雙盲、利鈉肽、保留射血分數等關鍵詞最早出現于2013年，結束于2015—2016年，表明沙庫巴曲纈沙坦相關研究的更新迭代速度較快。近幾年出現的中英文關鍵詞達格列凈、腎臟疾病、氧化應激，可能是沙庫巴曲纈沙坦相關研究的前沿主題。結果見表3。

表3 中英文文獻的突現詞分析結果

3 討論

3.1 沙庫巴曲纈沙坦的研究現狀

本研究共納入了1 193 篇中文文獻和1 060 篇英文文獻。從年發文量來看，沙庫巴曲纈沙坦相關研究的年發文量呈上升趨勢，尤其是2018年后該藥的熱度迅速上漲，表明其受到國內外學者廣泛、持續的關注。沙庫巴曲纈沙坦的主要發文國家/地區是美國，我國的發文量位于世界第3位。國內研究團隊間、國內外研究團隊間缺乏合作交流，表明國內研究團隊的科研力量比較單一，需要加強與其他機構的聯系和交流，提高影響力。而國外研究團隊構建了比較緊密的合作網絡關系，這不僅可以促進學者共享學術信息，而且可以為該藥的臨床應用提供更加全面的數據支撐，從而助力整個領域的發展。

3.2 沙庫巴曲纈沙坦的研究熱點

心力衰竭和高血壓一直是中英文文獻的共同熱點。心力衰竭的研究開始主要集中在HFrEF 方面，如PARADIGM-HF 研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可降低HFrEF 患者的再住院率和死亡率[1]；Packer 等[6]研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可改善非致死性HFrEF患者惡化的指標，延緩其病情發展進程。隨著研究的深入，相關文獻逐漸由心力衰竭轉向HFpEF 等其他類型[7—9]，隨后聚焦于心力衰竭患者的不同治療時期和心力衰竭合并高血壓等[10—11]。此外，沙庫巴曲纈沙坦用于高血壓的研究則主要關注不同人群的降壓效果，如在輕中重度高血壓、老年單純收縮期高血壓、鹽敏感性高血壓和高血壓伴腎功能不全的患者中，沙庫巴曲纈沙坦的降壓效果均優于纈沙坦和奧美沙坦，且在最大使用劑量下，沙庫巴曲纈沙坦可能有額外的靶器官保護作用[12]。本研究結果顯示，中文文獻的研究熱點還包括心肌梗死、擴張型心肌病和糖尿病，具體涉及沙庫巴曲纈沙坦治療急性ST段抬高型心肌梗死[13]、急性前壁心肌梗死合并急性心功能不全[14]、兒童擴張型心肌病[15]、心力衰竭合并2型糖尿病[16]等；而英文文獻的研究熱點還包括CKD，具體涉及沙庫巴曲纈沙坦治療HFrEF 合并CKD[17]、HFpEF 合并CKD[18]等。上述研究內容國內外均有報道，表明中英文文獻在研究趨勢上具有一致性。

沙庫巴曲纈沙坦自上市以來已在全球獲批HFrEF、高血壓、HFpEF 共3 個適應證?，F階段，該藥在其他疾病治療中的作用已成為研究熱點，但能否進一步擴大適應證還需要更多的數據支持。中英文文獻的研究熱點存在一定差異：中文文獻中，相關研究更注重沙庫巴曲纈沙坦與中藥的聯合應用，如沙庫巴纈沙坦聯合芪藶強心膠囊[19]等；而英文文獻則在心力衰竭患者的用藥管理和藥物經濟學評價方面有較高熱度，如伴有多種并發癥心力衰竭患者的用藥管理[20]、嚴重肥胖心力衰竭患者的用藥管理[21]、使用心臟植入式電子設備心力衰竭患者的用藥管理[22]、心力衰竭患者的用藥經驗性管理[23]等，此外還涉及成本-效果分析等藥物經濟學研究[24]。隨著沙庫巴曲纈沙坦在國內的價格下調，從某種意義上來說，該藥的可及性和覆蓋率將有所提高，然而與之相關的國內研究尚存在一定空白。

3.3 沙庫巴曲纈沙坦的研究前沿

本研究結果顯示，中文文獻主要集中于沙庫巴曲纈沙坦聯合達格列凈治療心力衰竭和心力衰竭合并糖尿病等。有研究表明，無論患者是否合并糖尿病，沙庫巴曲纈沙坦聯合達格列凈都可改善心力衰竭患者的遠期預后[25—26]。英文文獻則主要集中于沙庫巴曲纈沙坦治療CKD、終末期腎臟病和糖尿病腎病等腎臟疾病。有研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭患者，特別是對老年患者、HFrEF 患者具有腎功能保護作用，而對非心力衰竭患者的腎臟保護作用則缺乏足夠證據[27]。此外本研究還發現，沙庫巴曲纈沙坦改善患者氧化應激水平也是英文文獻近兩年的研究熱點。抗氧化能力受損會使細胞凋亡，從而促進心臟、腎臟等疾病的惡化。有研究發現，沙庫巴曲纈沙坦可使CKD 模型大鼠的核轉錄因子紅系2 相關因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）核轉位增多，從而使Nrf2通路處于激活狀態，減輕氧化應激并減少細胞凋亡[28]。目前，關于該藥的心腎保護作用機制仍處于探索階段，期待未來開展更多研究。

4 結語

沙庫巴曲纈沙坦獲得了國內外學者的廣泛關注，我國學者和研究團隊需進一步加強國內外的學術交流；相關科研人員可基于沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭、高血壓及相關合并癥的應用開展研究，其合并癥包括心肌梗死、擴張型心肌病、糖尿病、腎臟疾病等，也可就沙庫巴曲纈沙坦改善氧化應激水平、與達格列凈聯合治療效果評價等方面開展研究。本研究的局限性為：（1）本研究僅對中國知網、Web of Science 核心合集數據庫中的文獻進行了分析，未檢索其他數據庫；（2）外文文獻僅為英文文獻，可能忽略了其他語種的高質量文獻；（3）未進行高被引文獻分析，可能無法全面展示研究熱點；（4）可能未納入更多更新的文獻，有待后續進一步完善。