復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療缺血性腦卒中的上市后安全性研究

韓冠英 ，馬冰潔 ，王 雨 ，陳 超 ，金蜀蓉 ，蒼愛軍 （1.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，遼寧 錦州 11000；.遼寧省人民醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽 110016；.重慶市人民醫(yī)院藥劑科，重慶 401147）

缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%[1]，具有高致殘率、高病死率的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的日常生活，給其家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液是臨床治療腦卒中、顱腦損傷等疾病的新型藥物，對(duì)急性腦梗死、腦外傷患者具有良好的神經(jīng)改善作用和抗炎效果[3—4]。但既往研究的病例數(shù)據(jù)少，且以單中心臨床療效及安全性評(píng)價(jià)為主。為更好、更全面地評(píng)估復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液上市后用于缺血性腦卒中患者的安全性，本研究以全國46家二級(jí)甲等及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)收治的接受復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療的缺血性腦卒中患者為監(jiān)測對(duì)象，開展了藥物上市后安全性評(píng)價(jià)的真實(shí)世界研究，以期為復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液的臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究采用藥源性、前瞻性、非對(duì)照的臨床研究設(shè)計(jì)方法，以全國46家二級(jí)甲等及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)2020年4月—2021 年5 月收治的、至少接受1 次復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療的缺血性腦卒中患者為監(jiān)測對(duì)象。患者納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)頭顱CT 或核磁共振成像檢查證實(shí)；（2）至少接受了1次復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療。本研究經(jīng)牽頭醫(yī)院遼寧省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)為（2020）倫審科第〔HS003〕號(hào)。

1.2 用藥方法

所有患者均接受復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液（吉林天成制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22026472 或國藥準(zhǔn)字H22026457，規(guī)格2 mL或5 mL）緩慢靜脈滴注，每天1次[用藥前，將該藥密封保存于陰涼處（不超過20 ℃），臨用前將其加至0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液或10%葡萄糖注射液250 mL 中]，藥品說明書規(guī)定的療程為14 d。

1.3 療效和不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)

由臨床醫(yī)生根據(jù)患者病情發(fā)展情況判定其疾病轉(zhuǎn)歸結(jié)果，再據(jù)此判定療效：完全康復(fù)判定為痊愈，病情較之前有所減輕判定為好轉(zhuǎn)，病情較之前無明顯變化判定為無變化。記錄納入病例治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生及轉(zhuǎn)歸情況，并及時(shí)填寫不良反應(yīng)報(bào)告表；若有嚴(yán)重的或非預(yù)期的不良反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)提醒生產(chǎn)企業(yè)按《不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告制度》要求上報(bào)。參照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》[6]，本研究將判定結(jié)果為“肯定有關(guān)”“很可能有關(guān)”“可能有關(guān)”的不良反應(yīng)納入統(tǒng)計(jì)。

1.4 信息收集

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）、實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)（laboratory information system，LIS）等收集納入病例的基本信息、用藥信息和不良反應(yīng)發(fā)生情況，采用Excel 2020軟件進(jìn)行記錄。其中，納入病例的基本情況包括性別、民族、吸煙情況、飲酒情況、既往病史及伴隨疾病情況、過敏史、家族史等；用藥信息包括是否首次使用、單次使用劑量、溶媒種類、有無中間液體間隔、有無聯(lián)用其他注射劑、是否存在不合理用藥、滴速、配制后放置時(shí)間等；不良反應(yīng)包括發(fā)冷、頭暈、煩躁、肝功能異常、注射部位反應(yīng)、血管刺激、心悸、過敏性哮喘、呼吸困難、熱原反應(yīng)、過敏性皮疹等。由于納入病例的病情有所不同，因此使用復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液的具體時(shí)長由臨床醫(yī)生確定。監(jiān)測時(shí)間從患者開始用藥至末次用藥結(jié)束后30 min。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

本研究納入了13 514例缺血性腦卒中患者，其中男性7 812例、女性5 702例，男性略多于女性；年齡20～80歲，平均（46.64±12.85）歲，其中65.78%的患者年齡≥65歲；67.10%的患者來自三級(jí)醫(yī)院，32.90%來自二級(jí)醫(yī)院；絕大部分患者為漢族（98.22%）；大部分患者不吸煙（76.18%）、不飲酒（80.16%）；93.33%的患者有既往病史及伴隨疾病，99.79%的患者無過敏史，97.71%的患者無家族史。納入患者的基本情況見表1。

表1 納入患者的基本情況

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

13 514 例患者用藥期間的不良事件發(fā)生率為10.01%（1 353/13 514）；有45 例不良反應(yīng)經(jīng)判斷為復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液相關(guān)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.33%；其中，輕度不良反應(yīng)有36例，中度藥物不良反應(yīng)有9例，未見重度不良反應(yīng)發(fā)生。45例發(fā)生不良反應(yīng)的患者使用的復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液共涉及25個(gè)批次，其中批號(hào)201008有5例，批號(hào)200206、200307各有4例，批號(hào)191107、200409 各有3 例，批號(hào)200101、200403、200706、201218、201222、201225 各有2 例，批號(hào)191209、200514、200601、200721、200802、200805、200902、200909、201102、201106、201115、201124、210110、210116各有1例。45例不良反應(yīng)主要集中在胃腸系統(tǒng)、皮膚及皮下組織、神經(jīng)系統(tǒng)，涉及便秘、腹痛、腹瀉、皮疹、瘙癢、頭暈等癥狀，具體系統(tǒng)/器官分布見表2。

表2 納入患者不良反應(yīng)的系統(tǒng)/器官分布

2.3 疾病和不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸

接受復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療后，大部分患者（91.03%）痊愈或好轉(zhuǎn)，2例患者（0.01%）死亡；45例發(fā)生不良反應(yīng)的患者在予以停藥或?qū)ΠY治療后，有38 例（84.44%）痊愈或好轉(zhuǎn)，但有7 例（15.56%）無明顯變化。具體見表3。

表3 納入患者的疾病和不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況

2.4 患者基本情況對(duì)復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液安全性的影響

不同性別、民族、年齡、吸煙情況、飲酒情況、既往病史及伴隨疾病、家族史的缺血性腦卒中患者使用復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但三級(jí)醫(yī)院患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于二級(jí)醫(yī)院患者，有過敏史患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于無過敏史患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表1。

2.5 患者不同用藥情況對(duì)復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液安全性的影響

是否首次使用、單次使用劑量、溶媒種類、有無中間液體間隔、有無聯(lián)用其他注射劑、滴速和配制后放置時(shí)間均不會(huì)影響患者的不良反應(yīng)發(fā)生率（P＞0.05）；但有2.76%的患者存在不合理用藥情況，其不良反應(yīng)發(fā)生率為2.95%，顯著高于不存在不合理用藥情況的患者（P＜0.05）。結(jié)果見表4。

表4 患者不同用藥情況對(duì)復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液安全性的影響

3 討論

缺血性腦卒中是腦卒中的常見類型，具有發(fā)病率高、病死率高、致殘率高等特點(diǎn)，已成為全球范圍內(nèi)患者死亡的主要原因之一[7—8]。復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液是臨床改善腦部疾病致相關(guān)功能障礙的主要藥物，具有營養(yǎng)腦部神經(jīng)、改善腦代謝等作用，但在使用過程中易引發(fā)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)[9—11]。本研究中，患者的不良反應(yīng)主要集中于胃腸系統(tǒng)、皮膚及皮下組織，其次為神經(jīng)系統(tǒng)、全身，主要癥狀包括便秘、腹痛、腹瀉、皮疹、瘙癢及頭暈、發(fā)熱等，均為常見不良反應(yīng)。但也有個(gè)案研究指出，復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液可導(dǎo)致兒童過敏性休克[12]。既往藥品的安全性評(píng)估多局限于上市前臨床試驗(yàn)，由于上市前臨床試驗(yàn)納排標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格、納入的樣本量有限、用藥人群范圍較窄、合并用藥控制嚴(yán)格[13]，其安全性結(jié)論可能與真實(shí)世界存在差異。為此，本研究基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，初步評(píng)價(jià)了復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液用于缺血性腦卒中患者的上市后安全性。

本研究結(jié)果顯示，13 514例缺血性腦卒中患者用藥期間的不良事件發(fā)生率為10.01%，復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為0.33%，均為輕度或中度不良反應(yīng)，未見重度不良反應(yīng)，說明該藥在缺血性腦卒中治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性較高。13 514 例接受復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療的缺血性腦卒中患者中，超過90%的患者痊愈或好轉(zhuǎn)。但值得注意的是，仍有8.95%的患者用藥后病情無明顯變化或加重，可能與患者體質(zhì)、病情有關(guān)，也可能與使用規(guī)范性、遵醫(yī)囑情況等多種因素有關(guān)。發(fā)生了不良反應(yīng)的45 例患者中，分別有33.33%、51.11%的患者痊愈或好轉(zhuǎn)，僅15.56%無明顯變化，說明復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液導(dǎo)致的大部分不良反應(yīng)是可控的。

本研究通過對(duì)比不同基線患者的安全性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，不同等級(jí)醫(yī)院、是否有過敏史的患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：三級(jí)醫(yī)院患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于二級(jí)醫(yī)院患者，可能與三級(jí)醫(yī)院住院患者的疾病嚴(yán)重程度高于二級(jí)醫(yī)院患者有關(guān)；有過敏史的患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于無過敏史患者，可能是由于有過敏史的患者更容易對(duì)試驗(yàn)藥物及其成分過敏。本研究通過比較不同用藥情況患者的安全性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，有2.76%的缺血性腦卒中患者存在不合理用藥，且其不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于不存在不合理用藥的患者，提示復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液的不合理使用可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，是否首次用藥、單次使用劑量、溶媒種類、有無中間液體間隔和有無聯(lián)用其他注射劑的患者的不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異。根據(jù)以上結(jié)果，本研究認(rèn)為復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率總體較低，不良反應(yīng)的發(fā)生可能與患者體質(zhì)、是否規(guī)范用藥等有關(guān)。因此，建議嚴(yán)格遵守復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液藥品說明書和臨床使用的基本原則，謹(jǐn)慎用于過敏體質(zhì)、體弱、危重患者以及其他特殊患者[14—15]。

綜上所述，缺血性腦卒中患者接受復(fù)方腦肽節(jié)苷脂注射液治療后的不良反應(yīng)癥狀較為常見，其發(fā)生率總體較低，且與患者體質(zhì)和是否規(guī)范用藥等因素有關(guān)。但本研究并未進(jìn)行影響因素的多因素分析，有待后續(xù)研究予以完善。