低侵入微創給予肺表面活性物質聯合枸櫞酸咖啡因治療新生兒呼吸窘迫綜合征的效果及對血氣指標通氣時間的影響

蔡枚齡, 羊才進, 羊 威, 楊 路, 陳煥秋, 符紅波

(1.海南西部中心醫院新生兒科, 海南 儋州 571700 2.海南省?？谑袐D幼保健院急診科, 海南 ?？?570203)

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratorydistress syndrome,NRDS)是早產兒常見危重癥,病理基礎主要為肺表面活性物質(pulmonary surfactant,PS)缺失引起肺泡進行性萎縮,氣管插管-PS-拔管技術是目前臨床治療NRDS措施之一,療效顯著,但研究發現,氣管插管可能對早產兒肺組織及遠期神經造成損傷[1]。為減少NRDS患兒肺損傷,臨床提出了低侵入性PS治療(less invasive sur-factant administration,LISA)微創技術,即經口或鼻置入細管將PS注入患兒肺部的創新療法。已有研究證實,與傳統氣管插管補充PS的方式相比,LISA技術創傷性小且易于操作,在減少NRDS患兒機械通氣需求、降低氣胸發生率等方面具備明顯優勢[2]。隨著NRDS研究的不斷深入,聯合給藥逐漸成為NRDS治療重要方式,在補給PS的同時給予甲基黃嘌呤類藥物興奮呼吸中樞,可改善患兒呼吸暫停癥狀,枸櫞酸咖啡因不良反應小,是目前聯合用藥治療NRDS的理想藥物,在氣管插管補充PS治療NRDS的同時給予枸櫞酸咖啡因,可降低患兒氣道炎癥反應及不良反應發生率,但目前關于LISA技術聯合枸櫞酸咖啡因治療在NRDS中的應用鮮有報道。基于此,本研究分析了LISA聯合枸櫞酸咖啡因治療NRDS的效果及對血氣指標、通氣時間的影響,望為臨床治療提供新思路。

1 對象與方法

1.1研究對象:選取我院2020年9月到2022年9月收治的143例NRDS患兒。納入標準:①胎齡<37周;②符合NRDS診斷:新生兒出生數分鐘或數小時內出現發紺、呻吟、呼吸費力、吸氣性三凹征等癥狀,經胸部X線片示肺部磨玻璃樣及透亮支氣管影;③出生后12h內未行氣管插管;④患兒監護人知情同意。排除標準:①無有效自主呼吸;②出生后需直接有創通氣治療;③先天性呼吸系統畸形(如先天性呼吸道畸形、膈疝、肺發育不良、腭裂等);④中途退出研究;⑤臨床資料缺失。入組患者按雙色球隨機分組法分為聯用組72例和常規組71例。兩組患兒一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2方 法

1.2.1常規治療:入組患兒均給予早產兒保暖、通暢呼吸道、補液、抗感染等常規措施,進行心肺監護、動脈血氣分析監測,使用新生兒呼吸機(英國SLE5000)進行同步間歇無創正壓通氣,參數初設:吸入氧濃度0.25～0.40s,吸氣時間0.3～0.5s,呼氣末正壓3～6cmH2O,呼吸頻率25～40次/min。機械通氣撤機標準[3]:吸入氧濃度<0.30,呼氣末正壓維持在4～5cmH2O,無心動過緩或呼吸暫停發生,血氧飽和度未下降。

1.2.2藥物治療:常規組采用LISA治療,具體操作為:使用直接喉鏡和麥氏插管鉗將一次性使用無菌胃管(湛江事達,8Fr)經口或鼻快速置入氣管內或者在直接喉鏡下不使用鉗子將胃管置于氣管內,插入深度為聲門下約1.5cm,固定胃管后移除喉鏡,將200mg/kg的豬肺磷脂注射液(固爾蘇)(意大利凱西制藥公司,國藥準字HJ20181201,規格120mg)快速注入氣管內,推注完畢后拔除胃管并持續無創通氣。聯用組在常規組基礎上聯合枸櫞酸咖啡因治療,LISA治療時靜脈滴注枸櫞酸咖啡因,先20mg·kg-1·d-1負荷劑量給藥30min,24h后給予10mg·kg-1·d-1維持劑量。

1.3觀察指標:①臨床療效[4]:治療1～3d,患兒臨床癥狀基本消失,未發生呼吸暫停,吸氧濃度<0.30,無需輔助通氣,胸部X線片示肺紋理清晰為顯效;治療4～7d,患兒癥狀有所緩解,呼吸暫停次數≤3次/天,吸氧濃度<0.30,需輔助通氣治療,X線示肺部陰影明顯縮小為有效;治療7d以上,患兒癥狀未緩解甚至加重,呼吸暫停次數≥3次/天,吸氧濃度≥0.30,X線示肺部陰影無縮小為無效?？傆行?(有效例數+顯效例數)/患兒總數。②呼吸力學指標:于患兒治療前及治療后24h使用呼吸機行呼氣末阻斷法檢測內源性呼氣末正壓、氣道阻力、靜態順應性。③血氣指標:采集患兒治療前及治療后3d的橈動脈血2mL,采用血氣分析儀(德國西門子,EPOC)檢測二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)、血pH值。④通氣情況:統計患兒機械通氣時間、氧療時間、2次使用PS、呼吸暫停及氣管插管發生情況。⑤并發癥:統計患兒治療期間嘔吐、反流、肺出血、心動過緩、支氣管肺發育不良、呼吸機相關性肺炎、壞死性小腸結腸炎等發生情況。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較:兩組治療總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05),但聯用組顯效率高于常規組(P<0.05),見表2。

表2 兩組臨床療效比較n(%)

2.2兩組治療前后呼吸力學指標比較:兩組患兒治療前內源性呼氣末正壓、氣道阻力及靜態順應性比較差異無統計學意義(P>0.05),兩組治療后內源性呼氣末正壓及氣道阻力均低于治療前,靜態順應性高于治療前(P<0.05),且聯用組治療前后內源性呼氣末正壓、氣道阻力及靜態順應性變化幅度均大于常規組(P<0.05),見表3。

表3 兩組治療前后呼吸力學指標比較

2.3兩組治療前后血氣指標比較:兩組患兒治療前PaCO2、PaO2及pH值比較差異無統計學意義(P>0.05),兩組治療后PaCO2低于治療前,PaO2及pH值高于治療前(P<0.05),且聯用組治療前后PaCO2及PaO2變化幅度大于常規組(P<0.05),見表4。

表4 兩組治療前后血氣指標比較

2.4兩組通氣情況比較:聯用組機械通氣時間、氧療時間及呼吸暫停次數均少于常規組(P<0.05),見表5。

表5 兩組通氣情況比較

2.5兩組并發癥比較:兩組患兒嘔吐、反流、肺出血、心動過緩、壞死性小腸結腸炎發生率比較差異無統計學意義(P>0.05),聯用組患兒出現支氣管肺發育不良及呼吸機相關性肺炎發生率低于常規組(P<0.05),見表6。

表6 兩組并發癥比較n(%)

3 討 論

NRDS患兒臨床表現多為口唇或四肢末端青紫、呻吟、進行性呼吸困難等,發病機制主要是機體PS不足造成肺泡萎陷,萎縮肺泡產生大量分流導致肺部血管組織內嚴重缺氧,出現低氧血癥。機械通氣聯合PS替代療法是NRDS主要治療措施,目前常用的PS給藥方式包括氣管插管-PS-拔管技術、LISA技術等,而相較于氣管插管給藥,LISA技術侵入性較小,能在一定程度上減輕呼吸道及肺部損傷,減少NRDS患兒對后續氣管插管及機械通氣的需要。LISA技術基本原理是在無創呼吸支持下患兒自發呼吸時,將PS通過細軟管緩慢置入氣管內,以降低新生兒肺部并發癥發生率,但研究發現,NRDS患兒治療過程中,仍有呼吸暫停出現,且胎齡越小,其發生率越高,患兒易出現腦缺氧缺血性損害甚至腦白質軟化。因此,降低NRDS患兒呼吸暫停頻率對改善患兒預后至關重要。

枸櫞酸咖啡因是甲基黃嘌呤類氣管擴張劑,半衰期長,且具備較高的親水性及高度脂溶性,能夠均勻散布于體液中,經血腦屏障而興奮呼吸神經中樞,主要由腎臟代謝,安全性高,不良反應少,是治療呼吸暫停常用藥物。有研究表明,枸櫞酸咖啡因也與肺順應性有關,能夠通過增加呼吸系統依從性來改善肺功能,減輕低氧血癥[5]。本研究中,聯用組顯效例數多于常規組,且聯用組治療24h后呼吸力學指標改善情況優于常規組,說明LISA聯合枸櫞酸咖啡因在改善NRDS患兒肺功能方面的作用更佳,這與吳琦[6]研究結論類似,其認為NRDS患兒呼吸力學得到明顯改善的原因與枸櫞酸咖啡因能夠舒緩支氣管、緩解膈肌疲勞有關,患兒肺順應性增加,肺功能提升,肺部血管組織缺氧情況得到改善,因此,LISA聯合枸櫞酸咖啡因的療效更為顯著。PaO2是反映機體外呼吸情況的敏感性指標;PaCO2可反映呼吸系統對機體酸堿平衡的調節能力,二者是臨床常用血氣指標。研究發現,NRDS患兒由于肺組織發育不完善,血氣指標多表現出異常狀況,通過檢測患兒治療期間血氣指標水平變化對其預后評估有重要意義[7]。本研究顯示:聯用組治療后PaCO2低于常規組,PaO2高于常規組,進一步說明LISA聯合枸櫞酸咖啡因可通過改善患兒血氣指標而提高臨床療效。分析原因可能為:枸櫞酸咖啡因能提高機體的氧感知神經元對O2含量的敏感性,改善呼吸模式,使機體潮氣量增加,減少磷酸二酯酶分泌,環磷酸腺苷含量升高,高水平環磷酸腺苷能夠舒張平滑肌、增加線粒體呼吸鏈酶活性,糾正心肌組織細胞缺氧狀態,改善循環系統功能。LISA減少了氣道插管的發生,降低NRDS患兒呼吸道損傷風險,減少CO2潴留,與此同時,枸櫞酸咖啡因經血腦屏障刺激呼吸中樞及PS釋放,改善呼吸及循環功能,二者協同作用,從而有效改善患兒血氣指標。

研究報道,枸櫞酸咖啡因對腦白質具有保護作用,可通過激活人體肝腺受體減輕患兒缺氧情況并增強呼吸中樞神經輸出,能夠減輕早產兒因處于高氧環境中造成的肺功能損傷,特別是極低出生體重兒,可提高拔管成功率,降低撤機失敗率[8]。本研究顯示:聯用組通氣時間、氧療時間及呼吸暫停次數均少于常規組,說明LISA聯合枸櫞酸咖啡因還可明顯縮短輔助通氣時間。分析原因可能與LISA能夠保持呼吸道通暢,使用枸櫞酸咖啡因后肺功能提升,二者聯合發揮協同作用提高了NRDS患兒呼吸效率有關。本研究還顯示:聯用組患兒出現支氣管肺發育不良及呼吸機相關性肺炎發生率低于常規組,與金寶等[9]研究結論類似,說明LISA聯合枸櫞酸咖啡因具有較高安全性,能夠降低影響患兒肺功能的并發癥發生風險。研究發現,激活富亮氨酸重復蛋白3炎性體是支氣管肺發育不良發病機制中的重要環節,而枸櫞酸咖啡因能夠通過減少肺組織表面的活化B細胞來抑制富亮氨酸重復蛋白3炎性體形成,從而降低肺組織損傷風險;咖啡因也可抑制腺苷與其受體結合,調節機體免疫功能,治療劑量下能抑制炎癥因子產生,發揮抗炎作用,也加強了患兒抵抗病原微生物入侵的能力[10]。另外,機械通氣時間長及氣管插管均是NRDS患兒并發呼吸機相關性肺炎的危險因素,縮短機械通氣時長、減少氣管插管次數也可有效降低呼吸機相關性肺炎發生風險。因此,LISA聯合枸櫞酸咖啡因通過發揮協同作用,可縮短通氣時間,提升通氣治療效率,且枸櫞酸咖啡因的用藥能夠降低肺損傷及肺部炎性并發癥的發生風險。

綜上所述,LISA聯合枸櫞酸咖啡因治療NRDS的效果顯著,可明顯改善患兒血氣分析指標,縮短通氣時間,安全性較好,值得臨床推廣應用。