乙肝肝硬化住院患者衰弱風險預測模型的構建及驗證*

李莉莉，何娜，鄧淑敏，淦偉強，謝日華，3，高志良

（1 南方醫科大學護理學院，廣東廣州，510515；中山大學附屬第三醫院 2a感染科，2b大數據人工智能中心，廣東廣州，510630；3 南方醫科大學附屬佛山婦幼保健院，廣東佛山，528000）

乙肝病毒感染是我國肝硬化的最主要病因，我國乙肝肝硬化患者人數約500 萬，位居全球首位（占30%）［1］。肝硬化是一種慢性進展性疾病，由乙肝病毒引起的肝硬化發病率仍在上升［1］，應重視該人群的慢病管理。衰弱是肝硬化患者常見的并發癥，是生理儲備能量下降和外界刺激易感性增加的一種臨床狀態，增加患者的住院時間、再入院率和死亡風險［2］。目前，衰弱被認為是肝硬化疾病進展和死亡風險增加的獨立預測因素，是肝硬化代償和失代償期患者死亡和非選擇性住院的預測因素［3］。而肝硬化患者衰弱的發生機制尚不明確［2］。已有研究證實［4］，衰弱是可逆轉的，且早期干預效果好。我國肝硬化人群主要為乙肝患者，國外以丙肝和酒精肝居多，不同的疾病群體影響衰弱的因素有所不同［5］。 良好的風險預測模型可識別疾病發生風險，我國關于乙肝肝硬化患者衰弱的研究主要聚焦在發生率和影響因素的研究［5-7］，尚無針對住院患者構建衰弱風險的預測模型。因此，本研究從患者的社會學特征、疾病程度、營養和活動等方面探討乙肝肝硬化住院患者衰弱的影響因素，構建風險預測模型，旨為醫護人員早期篩查高風險患者，降低衰弱的發生，改善患者預后提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用便利抽樣法，選取廣州市某三級甲等綜合醫院感染科收治的乙肝肝硬化患者作為研究對象。納入標準：①符合2019 年中華醫學會肝病學分會制定的《肝硬化診治指南》乙肝肝硬化的診斷標準［8］；②意識清楚，能夠完全理解量表內容，并知情同意；③年齡≥18 歲。排除標準：①神志或精神障礙；②惡性腫瘤或其他影響日常活動的疾病，如嚴重心肺疾病、上下肢功能障礙或不能行走者；③認知功能障礙或其他精神疾病者。采用因變量事件數法［9］（events per variable，EPV）計算樣本量，即因變量發生的事件數不少于模型中納入自變量個數乘以的倍數。基于前期調研預計危險因素為15 個，EPV 取值≥5 才能確保結果的穩定，得出本研究所需的有效樣本量至少為75 例，經前期20 例小樣本測試得衰弱發生率為25%，需要納入的患者數量為300 例，再考慮10%的失訪率，因此建模集樣本量不少于330 例。根據風險預測模型外部驗證的樣本量一般為建模集樣本量1/4～1/2 的原則，驗證集的樣本量為83～165 例。按照住院時間次序將2021 年8 月至2022 年11 月廣州市某三級甲等綜合醫院感染科收治的410 例乙肝肝硬化患者作為建模集，2022 年11 月至2023 年3 月廣州市某三級甲等綜合醫院感染科收治的139例乙肝肝硬化患者作為驗證集。本研究通過中山大學附屬第三醫院生物醫學倫理會批準（批號為［2021］02-060-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 衰弱的診斷標準 目前，國際上對衰弱診斷還沒有公認的“金標準”，不同學者采用不同的診斷方法。參考國外肝病研究學會制定的肝硬化患者衰弱管理共識［2］，本研究衰弱的診斷標準采用肝硬化患者衰弱常用的評估工具的肝臟衰弱指數（liver frailty index，LFI）診斷標準。LFI得分≥4.5診斷為衰弱［10］。

1.2.2 調查工具

1.2.2.1 一般資料調查表 在參考相關文獻［6-7］基礎上，由研究者自行編制，包括社會人口學特征和疾病資料兩部分。第1部分包括年齡、性別、文化程度、婚姻、職業等；第2部分包括疾病信息和實驗室檢查結果，包括Child-Pugh評分、體質量指數（body mass index，BMI）、腹水、出血、肝性腦病、白蛋白、血紅蛋白、前白蛋白等。Child-Pugh分級［11］是一種臨床上最常用的用以對肝硬化患者的肝臟儲備功能進行量化評估的分級標準，將5項指標（肝性腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白水平及凝血酶原時間）的不同狀態分為3個層次，分別記以1分、2分和3分，并將5個指標計分進行相加，最低分為5分，最高分為15分，分數越高，預示肝臟損傷越大，肝功能越差。BMI評定標準為：BMI≥28.0為肥胖；24≤BMI<28.0為超重；18.5≤BMI<24.0為正常；BMI<18.5為體重過低［12］。肝硬化患者存在體液潴留者通過干體重估算BMI，干體重是根據腹水嚴重程度減去一定體重進行校正（少量腹水減5%，中量腹水減去10%，大量腹水減去15%，如果存在外周水腫再減5%）［12］。

1.2.2.2 肝臟衰弱指數 肝臟衰弱指數是由LAI等［10］結合軀體功能指標與肝硬化臨床特征提出的針對肝硬化患者衰弱的評估工具。LFI由握力、定時站立和平衡3個測試組成，較為客觀且容易執行，具有良好的敏感性和特異性。①握力測試：使用CAMRY電子握力計（型號EH101）測量，取受試者在靜息狀態下3次握力的平均值。②定時站立測試：即連續坐椅測試，受試者雙手保持交叉于胸前，盡可能快地連續坐下起立5次，中間不停頓，記錄所需時間。③平衡測試：測試受試者3種站立姿勢平衡情況。第1種為并足站立，雙腳并攏站立10s；第2種為半足距站立，一只腳的腳尖對著另一腳的腳掌中間，并攏站立10s；第3種為全足距站立，一只腳的腳跟對著另一只腳的腳尖，保持直立10s。3種站立姿勢能完成記錄為10s，如出現站立不平衡，記錄保持平衡的具體秒數。3種測試報告值帶入公式：LFI=（-0.33×平均握力）+（-2.529×定時站立的時間）+（-0.04×平衡測試時間）+6。LFI<3.2表示無衰弱，3.2≤LFI<4.5表示衰弱前期，LFI≥4.5表示衰弱。

1.2.2.3 體力活動問卷（自填式長卷）（international physical activity questionnaire（long self-administrated format，IPAQ） IPAQ是目前公認有效、在國內較為廣泛使用的成人體力活動水平測量問卷，具有較好的效度與信度［13］。體力活動水平分3個等級，標準如下［13］，①高活動水平組：滿足下述2條標準中的任何1條：a.各類高強度體力活動合計≥3d，且每周總體力活動水平≥l 500MET-min/w；b.3種強度的體力活動合計≥7d，且每周總體力活動水平≥ 3 000MET-min/w；②中活動水平組：滿足下述3條標準中的任何l條：a.滿足每天至少20min的各類高強度體力活動，合計≥3d；b.滿足每天至少30min的各類中等強度和/或步行類活動，合計≥5d；c.3種強度的體力活動合計≥5d，且每周總體力活動水平≥600MET-min/w；③低活動水平組：滿足下述2條標準中的任何l條：a.沒有報告任何活動；b.報告了一些活動，但是尚不滿足上述①②分組標準。

1.2.2.4 NRS2002營養風險篩查量表（nutritional risk screening 2002，NRS2002） 該量表適用于乙肝肝硬化住院患者營養不良的風險評估［12］，評估內容包括患者基本資料、疾病狀態、營養狀況、年齡以及營養風險篩查評估結果5個方面，總分≥3分認為有營養風險。

1.3 資料收集方法和質量控制方法

本研究由1 名感染科護士長、1 名肝病方向的副主任醫師和6 名感染科護士負責實施。護士長主要負責研究方案的設計、實施及統籌協調工作；醫生主要負責衰弱診斷及評估的指導；護士主要負責資料收集。開展調查研究前，參與本研究的調查員均經過統一培訓。2021 年8 月至2023 年3 月完成數據資料的收集。調查時間選取患者入院3d 內進行，統一指導語、運動測試標準、問卷條目解釋、問卷審核標準。對于問卷填寫困難者，采取問詢法由調查員代填。臨床檢驗結果均采用調查時間3d 內的檢查結果，由2 名調查員分別查閱電子病歷系統進行數據復核，如有異議請研究組臨床醫生評價。本研究共發放問卷561 份，12 份資料不完整視為無效問卷，共回收549 份有效問卷，問卷有效率為97.9%。由2 名經過統一培訓的專職人員負責資料錄入，數據錄入均經雙人核對，確保無誤。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS26.0 軟件進行統計學分析。計數資料采用頻數、百分比表示，采用χ2檢驗進行組間比較；正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較；非正態分布的計量資料采用中位數、四分位數表示，采用秩和檢驗進行組間比較。將單因素分析有統計學意義的變量納入Logistic 回歸。通過R Studio（4.1.1）軟件構建列線圖風險預測模型，采用受試者操作特征曲線下面積（receiver operating characteristic curve，ROC）檢 驗預測模型的擬合效果，以靈敏度、特異度和正確率驗證模型的應用效能。采用Bootstrap 自抽樣法對模型進行內部驗證，利用驗證集數據對模型進行外部驗證。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乙肝肝硬化住院患者發生衰弱的單因素分析

410 例建模集的乙肝肝硬化患者中有86 例（21.0%）發生衰弱納入衰弱組，其余324 例（79.0%）納入非衰弱組。乙肝肝硬化住院患者發生衰弱的單因素分析見表1。從表1 可見，兩組患者在性別、年齡、BMI、文化程度、職業、NRS2002 評分、出血、體力活動水平及白蛋白、血紅蛋白、前白蛋白值比較，差異均有統計學意義（均P<0.05）。其余指標比較，差異無統計學意義（均P>0.05）。

表1 乙肝肝硬化住院患者發生衰弱的單因素分析

2.2 乙肝肝硬化住院患者發生衰弱的多因素分析及列線圖預測模型的構建

以患者是否發生衰弱作為因變量，將單因素分析中具有統計學意義（P<0.05）的變量納入Logistic 回歸分析，賦值方法如下，①性別：男=1，女=2；②文化程度：小學及以下=1，初中及高中=2，大專=3，本科及以上=4；③職業：工人或農民=1，公司職員=2，退休=3，無業=4，個體經營=5；④BMI：體重過低=1，正常=2，超重或肥胖=3；⑤體力活動水平：低/中體力活動=1，高體力活動=2；⑥出血：無出血=0，有出血=1；⑦年齡、NRS2002 評分及前白蛋白、血紅蛋白、白蛋白值原值輸入。Logistic 多因素分析結果結果見表2。從表2 可見，年齡、血紅蛋白值、NRS2002 評分、體力活動水平4 個因素是影響乙肝肝硬化住院患者發生衰弱的因素。回歸方程如下：Logit（P） =-1.871+0.041×年齡-0.018×血紅蛋白值+0.257×NRS2002 評分 -0.729×體力活動水平。以列線圖的形式呈現乙肝肝硬化住院患者發生衰弱的預測模型，見圖1。在列線圖中，每個研究變量都在最頂端的分數線上有相應的分值，將所有研究變量的分值相加得總分，總分對應的預測概率就是乙肝肝硬化住院患者發生衰弱的概率。根據列線圖模型，以1 例患者為例，建立動態列線圖，見圖2。從圖2 可見，1 例乙肝肝硬化住院患者年齡65 歲（64 分）、血紅蛋白值90g/L（58分）、低體力活動水平（44 分）、NRS2002 評分5 分（76分），總分值為242 分，投射到列線圖中“風險”的定位即該患者發生衰弱的風險概率，約為61.7%。

圖1 乙肝肝硬化住院患者衰弱風險預測的列線圖模型

圖2 1例乙肝肝硬化住院患者衰弱風險預測的動態列線圖

表2 乙肝肝硬化住院患者發生衰弱的Logistic回歸分析（n=410）

2.3 乙肝肝硬化住院患者衰弱風險預測模型驗證

內部驗證：ROC 曲線用于評估預測模型的判別能力。本研究中ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）為0.747（95%CI0.686～0.807），表明預測模型具有良好的判別能力，見圖3。Hosmer-Lemeshow檢驗χ2=5.669，P=0.684，靈敏度為64.0%，特異度為76.5%，準確率為80.2%。同時，校準曲線中預測模型的預測值與實際值顯示較好的吻合性，表明預測模型具有良好的校準度，見圖4。外部驗證：本研究將驗證集的139 例患者數據納入預測模型中進行分析，顯示AUC 為0.775（95%CI0.668～0.883），見圖5。Hosmer-Lemeshow 檢驗χ2=15.077，P=0.058， 校準曲線中預測模型的預測值與實際值顯示較好的一致性，見圖6。在外部驗證中，靈敏度為91.3%，特異度為56.9%，準確率為84.2%，表明驗證集數據與模型擬合良好，預測能力較強。

圖3 模型建模集的ROC曲線圖

圖4 模型內部驗證校準曲線圖

圖5 模型驗證集ROC曲線圖

圖6 模型外部驗證校準曲線圖

3 討論

3.1 乙肝肝硬化住院患者衰弱發生現狀

研究結果顯示［6］，衰弱在肝硬化患者中較常見，發生率為18%～54%，并與再入院率和死亡率升高密切相關。美國肝病學會［2］建議，代償性肝硬化患者應每年進行衰弱評估1 次，而失代償性肝硬化患者則需增加評估頻次，3～6 個月/次。本研究結果顯示，乙肝肝硬化住院患者衰弱發生率是21.0%，高于王瑩［14］調查結果，其采用卡羅來納衰弱指數量表（carolina frailty index，CFI）對住院肝硬化患者進行評估。CFI 是基于老年癌癥人群建立的主觀評估問卷［7］。本研究采用的LFI 評估客觀且易操作，可為衰弱干預前后提供連續性的評分，無“天花板”或“地板”效應［12］。LFI 衡量了衰弱的多個方面，包括肌肉萎縮、神經運動協調和營養不良［15］。本研究測量到的結果與SARAH 等［3］相關研究結果相似。SARAH等［3］納入的肝硬化患者病因多為酒精肝（34.2%）、非酒精性脂肪肝（21.3%）和丙肝（18.4%），平均年齡為55.2 歲。本研究均為乙肝肝硬化患者，平均年齡為51.0 歲。然而，一項對酒精肝和非酒精性脂肪肝導致的肝硬化患者的衰弱調查發現［16］，兩者衰弱的患病率雖沒有差異，但是衰弱的影響關鍵因素是有差別的。年齡和白蛋白都是兩者衰弱的關鍵危險因素，除此之外，酒精肝與肝功能嚴重程度評分有關，非酒精性脂肪肝與衰弱與BMI 和臂圍有關［16］。可見，不同病因的肝硬化患者其影響衰弱的關鍵因素有區別，相應的衰弱干預措施也應有針對性。我國乙型病毒性肝炎導致的肝硬化較為常見［1］，與國外肝硬化人群有所不同，然而，目前國內對于乙肝肝硬化患者衰弱的研究多為單中心，研究樣本量相對較少。這提示需構建一種可靠的、統一的評估工具對肝硬化患者進行衰弱的篩查［17］，以便更好早期識別及干預。

3.2 乙肝肝硬化住院患者衰弱風險預測模型的科學性和適用性

本研究從社會人口學特征和疾病兩個方面綜合考慮乙肝肝硬化住院患者衰弱發生的相關影響因素，通過單因素及多因素Logistic 回歸分析篩選出獨立危險因素并建立模型。構建的風險預測模型包含患者年齡和疾病情況，還納入了營養和活動情況指標，模型在建模集和驗證集的預測風險能力分別為0.747 和0.774，校準曲線中預測值與實測值間無顯著差異，表明模型對預測衰弱風險具備足夠的判別能力和臨床效能。同時，通過列線圖模型展示，使得預測結果更可讀易懂。模型納入的4 個預測因子數據易獲取，不增加經濟費用，具有較好的適用性和可及性。應用該模型不僅可以預測衰弱高危人群，并且有針對性地采取預防性措施，可以有效節約醫療資源及降低醫療成本。

3.3 乙肝肝硬化患者衰弱的相關影響因素分析

3.3.1 年齡越大的乙肝肝硬化患者易發生衰弱 本研究顯示，隨著乙肝肝硬化患者年齡的增加，發生衰弱概率隨之增加。王瑩等［7］研究表明，當肝硬化患者年齡每增加1歲，其衰弱指數增加0.5%。年齡的增長會導致機體健康的儲備能力和抵抗不良刺激的能力下降，衰弱的風險增加［18］。隨著人口的老齡化，可以預測到未來肝硬化老年患者數量的增加，其衰弱風險也隨之增加［19］。為此，需要重視乙肝肝硬化老年患者的安全管理。

3.3.2 營養不良乙肝肝硬化患者易發生衰弱 營養是衰弱的一個重要調控因素，營養不良和有營養不良的風險會使肝硬化患者衰弱的風險增加達4 倍［20］。本研究也發現，乙肝肝硬化住院患者其營養風險篩查NRS2002得分與衰弱呈正相關。這可能因為營養不良導致肌肉和脂肪量減少、促炎細胞因子增加，進而引起衰弱。有研究顯示［21］，血紅蛋白每增加1g/L，衰弱發生風險下降4%。貧血是老年患者發生衰弱的獨立危險因素［22］，出血是肝硬化患者常見的并發癥。本研究發現，當乙肝肝硬化患者血紅蛋白下降，其衰弱發生的風險增加。這可能是因為貧血使患者疲憊、肌肉力量下降等，氧氣輸送不 足［23］，進一步引起衰弱。醫護人員應關注肝硬化患者的營養狀況，特別是出血的患者，盡早合理補充營養，以預防衰弱的發生發展。

3.3.3 體力活動水平越低乙肝肝硬化患者越容易發生衰弱 一定程度的體力活動可減少氧化損傷和慢性炎癥反應，改善相關系統功能，可以有效預防和緩解衰弱［24］。然而，久坐行為在肝硬化患者中非常常見，有研究發現［25］，高達76%的肝硬化患者清醒時間久坐不動，使得衰弱的發生風險增加。本研究發現，乙肝肝硬化住院患者活動時間越少越容易發生衰弱。其他研究也證實［26］，當活動減少1分，患者衰弱發生的風險增高1.8倍。目前，體力活動干預被認為是預防衰弱發生和延緩衰弱狀態最有效的首選方式，處于“強推薦”層級［27］。而1項調查研究結果顯示，超過50%的患者沒有得到運動相關知識的指導［28］。 研究結果顯示［29］，對代償性良好的肝硬化患者進行運動干預是安全的，能夠有效改善患者的衰弱和生活質量。但是運動對于門靜脈高壓肝硬化患者是有風險的，美國肝病學會建議［2］應由專業人員來評估肝硬化患者運動是否安全，并提供個性化的指導。由此可見，應針對肝硬化患者的情況開展個性化的評估及活動指導，以減少乙肝肝硬化患者衰弱及其他不良事件的發生。

4 結論

乙肝肝硬化住院患者衰弱的發生率較高。基于預測模型的精準篩查利于在有限資源的情況下早期識別衰弱的高風險人群，有助于對該人群進行管理，針對性地進行干預，降低衰弱的發生和發展。本研究基于年齡、血紅蛋白值、NRS2002 評分、體力活動水平4 個因素構建的乙肝肝硬化住院患者發生衰弱列線圖預測模型，簡單明了，具有較好的風險預測價值，可為臨床醫護人員有效識別和篩選乙肝肝硬化住院患者衰弱高風險人群提供參考及借鑒。由于本研究樣本量只納入一家醫院乙肝肝硬化住院患者且為橫斷面研究，在資料收集過程中可能存在信息偏倚或選擇偏倚。未來將進行多中心的合作以驗證該模型的外推性，從而構建大數據乙肝肝硬化住院患者發生衰弱預測模型。