基于免疫-炎癥反應軸探究大株紅景天輔助納美芬治療一氧化碳中毒遲發腦病的療效及安全性

關 菲 么 穎 王 菲 趙 桐

唐山市人民醫院，河北 唐山 063000

一氧化碳中毒遲發腦病（delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）是一氧化碳中毒患者經搶救神志清醒后，經歷一段“假愈期”，再度出現以精神、行為異常，二便失禁及錐體外系神經障礙等為主要癥狀的病理特征［1-2］。有報道指出，DEACMP 發病率可達10%～30%，且具有較高致殘及致死率，威脅其生命健康［3］。目前，DEACMP的發病機制尚不完全明確，但多認為與血栓、應激與免疫等因素相關，故臨床多以迅速糾正缺氧，改善腦循環、促進腦細胞代謝為重點來治療DEACMP［4］。納美芬可抑制自由基形成，促進神經細胞能量代謝，在治療DEACMP取得良好效果［5］。近年傳統醫學迅速發展，大株紅景天的應用逐漸深入，有研究指出其在治療DEACMP方面展現出了顯著優勢［6］。但目前鮮有關于大株紅景天輔助納美芬治療DEACMP 的研究，故本文嘗試探討大株紅景天與納美芬聯合對DEACMP患者免疫-炎癥反應軸的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2020-01—2023-01 唐山市人民醫院收治的DEACMP患者，其中男49例，女65歲；年齡21～63（42.75±10.72）歲。入選條件：符合DEACMP的診斷，明確一氧化碳中毒病史，假愈期后存在癡呆、精神疾病、麻痹等臨床表現，且經顱腦核磁、腦電圖等檢查確診；患者或家屬簽署知情同意書。排除條件：合并腦部腫瘤、顱內感染者；既往腦部手術史；本研究相關藥物過敏患者；臟器功能嚴重不全患者。共納入符合標準的COP 遲發腦病患者114 例，每位患者隨機賦予1 個隨機數，按照1∶1∶1 原則分為觀察組、對照A組、對照B組，每組38例。

3 組一般資料間差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法3 組均給予高壓氧治療。對照A 組予以納美芬（南京優科制藥有限公司，批準文號：國藥字H20183194）靜滴，0.25～0.5 μg/kg，1次/d。對照B組采用大株紅景天（通化玉圣藥業有限公司，批準文號：Z20060361）靜滴，0.3 mg/kg，1 次/d。觀察組給予大株紅景天輔助納美芬治療，納美芬用法用量同對照A組，大株紅景天用法用量同對照B組。3組均治療4個療程，1個療程10 d。

表1 3組一般資料比較Table 1 Comparison of General Information among Three Groups

1.3 觀察指標（1）臨床療效：痊愈：癥狀消失，意識清醒，自理功能完全恢復；好轉：意識恢復，癥狀減輕，神經功能存在不同障礙；無效：未達上述標準。痊愈、好轉計入總有效率。（2）氧化應激反應：采集治療前及治療1 個療程、4 個療程患者外周靜脈血5 mL，離心分離血清低溫保存。以比色法檢測一氧化氮合酶（iNOS）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD），試劑盒購自中拓生物有限公司。（3）免疫-炎癥反應軸：以化學發光法測定白細胞介素（IL-17）、高遷移率族蛋白1（HMGB1）水平，試劑盒購自RSR Limited。（4）簡易智能精神狀態檢查量表［7］（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表［7］（MoCA）評分：評估患者治療前及治療1 個療程、4 個療程認知功能障礙，評分范圍均為0～30 分，評分越高表示認知功能損傷越輕。（5）Barthel指數［8］（BI）、Berg平衡量表［9］（BBS）、生活質量評價量表［10］（SF-36）：BI、SF-36 評估治療前及治療1個療程、4個療程生活質量，評分范圍：0～100分，評分與生活質量呈正相關；BBS評估治療前及治療個1療程、4個療程平衡功能，評分范圍：0～56分，評分越高表示平衡能力越強。（6）不良反應。

1.4 統計學分析以EXCEL 建立數據庫并進行檢驗，采用SPSS 25.0 分析數據，計量資料近似服從Shapiro-Wilk 正態性分布，采用均數±標準差（±s）表示，行t檢驗，多組比較行單因素方差分析，以SNK-q檢驗，多時點比較以重復測量的方差分析。計數資料以校正未校正χ2檢驗，采用n（%）表示，均為雙側檢驗，檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 臨床療效觀察組臨床總有效率高于對照A、B組，差異有統計學意義（P＜0.05），對照A、B組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3組臨床療效比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy among three groups ［n（%）］

2.2 氧化應激反應3組治療前iNOS、MDA、SOD比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療1、4 個療程iNOS、MDA、SOD 均顯著改善，且觀察組iNOS、MDA低于對照A、B組，SOD高于對照A、B組，差異有統計學意義（P＜0.05），對照A、B 組iNOS、MDA、SOD 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 3組氧化應激反應相關指標比較 （±s）Table 3 Comparison of relevant indicators of oxidative stress response among three groups （±s）

表3 3組氧化應激反應相關指標比較 （±s）Table 3 Comparison of relevant indicators of oxidative stress response among three groups （±s）

指標iNOS/（U/mL）n組別觀察組對照A組對照B組F值P值觀察組對照A組對照B組F值P值觀察組對照A組對照B組F值P值38 38 38治療前22.73±4.27 22.25±4.39 22.41±4.82 F 組間=14.857，F 時間=28.831，F 交互=16.285 P 組間＜0.001，P 時間＜0.001，P 交互＜0.001 6.87±0.63 6.65±0.68 6.59±0.57 F 組間=13.586，F 時間=35.771，F 交互=19.447 P 組間＜0.001，P 時間＜0.001，P 交互＜0.001 69.82±6.82 70.22±7.03 69.98±6.99 F 組間=10.175，F 時間=30.471，F 交互=16.851 P 組間＜0.001，P 時間＜0.001，P 交互＜0.001治療1個療程18.37±2.08 20.24±2.19 20.19±2.05治療4個療程12.54±1.32 14.27±1.54 14.31±1.60 MDA/（mmol/L）38 38 38 5.58±0.57 6.02±0.60 5.99±0.55 3.21±0.35 3.67±0.41 3.70±0.39 SOD/（U/mL）38 38 38 78.23±7.12 74.32±6.31 74.98±6.07 98.50±7.33 90.14±6.87 91.32±6.55

2.3 免疫-炎癥反應軸3 組治療前血清HMGB1、IL-17 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療1、4個療程血清HMGB1、IL-17 均顯著減少，且觀察組低于對照A、B 組，差異有統計學意義（P＜0.05），對照A、B 組血清HMGB1、IL-17 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4、圖1。

圖1 免疫-炎癥軸相關因子Figure 1 Immune Inflammation Axis Related Factors

表4 3組免疫-炎癥反應軸相關指標比較 （±s）Table 4 Comparison of immune inflammatory response axis related indicators among three groups （±s）

表4 3組免疫-炎癥反應軸相關指標比較 （±s）Table 4 Comparison of immune inflammatory response axis related indicators among three groups （±s）

指標HMGB1/（μg/L）n組別觀察組對照A組對照B組F值P值觀察組對照A組對照B組F值P值38 38 38治療前18.23±4.06 18.06±4.15 17.98±4.22 F 組間=11.288，F 時間=27.935，F 交互=12.984 P 組間＜0.001，P 時間＜0.001，P 交互＜0.001 128.47±10.25 125.69±11.83 127.44±10.29 F 組間=13.587，F 時間=22.783，F 交互=11.928 P 組間＜0.001，P 時間＜0.001，P 交互＜0.001治療1個療程13.32±2.78 15.06±3.06 15.02±3.04治療4個療程4.62±1.04 7.02±1.12 6.89±1.30 IL-17/（ng/L）38 38 38 112.37±8.06 118.49±8.79 119.02±8.85 78.65±6.31 85.22±7.02 86.31±7.55

2.4 MMSE、MoCA評分治療前3組MMSE、MoCA評分相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療1、4個療程MMSE、MoCA 評分明顯升高，且觀察組高于對照A、B 組，差異有統計學意義（P＜0.05），對照A、B組MMSE、MoCA 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 3組MMSE、MoCA評分比較 （±s，分）Table 5 Comparison of MMSE and MoCA scores among three groups （±s，scores）

表5 3組MMSE、MoCA評分比較 （±s，分）Table 5 Comparison of MMSE and MoCA scores among three groups （±s，scores）

指標MMSE評分n組別觀察組對照A組對照B組F值P值觀察組對照A組對照B組F值P值38 38 38治療前8.13±2.06 8.25±2.11 8.19±2.07 F 組間=8.962，F 時間=22.599，F 交互=11.594 P 組間＜0.001，P 時間＜0.001，P 交互＜0.001 12.22±3.15 12.78±3.06 12.45±3.47 F 組間=7.598，F 時間=20.896，F 交互=10.395 P 組間＜0.001，P 時間＜0.001，P 交互＜0.001治療1個療程13.37±2.25 11.22±2.37 11.09±2.16治療4個療程26.26±2.15 25.04±2.07 25.02±2.22 MoCA評分38 38 38 16.92±2.41 14.33±2.09 14.69±2.14 26.45±2.09 24.07±2.25 24.02±2.17

2.5 BI、BBS 及SF-36 評分3 組治療前BI、BBS 及SF-36 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療1、4個療程BI、BBS及SF-36評分均明顯升高，且觀察組高于對照A、B 組，差異有統計學意義（P＜0.05），對照A、B 組BI、BBS 及SF-36 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 3組BI、BBS及SF-36評分比較 （±s，分）Table 6 Comparison of BI，BBS，and SF-36 scores among three groups （±s，scores）

表6 3組BI、BBS及SF-36評分比較 （±s，分）Table 6 Comparison of BI，BBS，and SF-36 scores among three groups （±s，scores）

指標BI評分n組別觀察組對照A組對照B組F值P值觀察組對照A組對照B組F值P值38 38 38治療前32.27±7.65 33.82±8.02 32.96±7.89 F 組間=6.647，F 時間=29.874，F 交互=12.495 P 組間=0.001，P 時間＜0.001，P 交互＜0.001 17.22±4.18 17.56±4.29 18.09±4.07 F 組間=7.351，F 時間=22.483，F 交互=10.295 P 組間＜0.001，P 時間＜0.001，P 交互＜0.001治療1個療程43.07±7.88 38.25±8.14 37.96±8.09治療4個療程69.52±9.31 63.25±8.14 62.97±8.29 BBS評分38 38 38 23.84±3.94 20.52±4.06 20.37±3.58 35.17±5.26 31.08±4.94 31.22±4.56

2.6 安全性3組均未出現明顯不良反應。

2.7 典型病例病例女，年齡52 歲，治療前經頭顱CT檢查顯示有腦萎縮表現，見圖2，經大株紅景天輔助納美芬治療后，腦萎縮表現消失，CT 未見明顯異常，見圖3。

圖2 治療前頭顱CT圖像Figure 2 Head CT images before treatment

圖3 治療后頭顱CT圖像Figure 3 Head CT images after treatment

3 討論

DEACMP 是一氧化碳中毒最嚴重的并發癥之一，關于其發病機制存在多種學說。有研究指出，DEACMP 的發病關鍵在于繼發性腦循環障礙，與一氧化碳中毒無直接關系［11］。也有學者認為，一氧化碳中毒時腦內炎癥因子水平迅速表達誘導或激活其他炎性細胞，免疫炎癥損傷參與了其發病過程［12］。另有文獻分析，再灌注損傷和自由基在DEACMP 發病中也起關鍵作用［13］。關于DEACMP的發病機制目前尚不完全明確，因此在治療上并無公認的特效藥物。臨床應用最多的是高壓氧療法，但發生神經系統損害的風險高，因此亟需更有效安全的治療方案。本研究將114 例DEACMP 患者分組，分別予以納美芬、大株紅景天及大株紅景天輔助納美芬進行分組治療，對比觀察3 組臨床療效，并從多方面分析其作用機制，以期為臨床治療提供更多可靠依據。

納美芬是μ、κ、α阿片受體阻斷劑，可抑制自由基產生、減輕炎癥反應、改善神經細胞能量代謝，從而更好地保護腦組織［14］。而大株紅景天是經典藏方名藥，現代藥理表明，其具有清除自由基、抑制炎癥因子表達、調節免疫功能的作用，常被用于治療心絞痛、冠心病、慢性腦供血不足及腦梗死等疾病［15］。隨著臨床對大株紅景天藥理的認識越來越深入，近年來也將其逐步用于DEACMP 的治療，療效得到臨床認可。本研究顯示，觀察組臨床總有效率高于對照A、B組（P＜0.05），且3組均未出現明顯不良反應，提示大株紅景天輔助納美芬治療DEACMP 療效顯著，且具有較高安全性。由此可見中西聯合用藥可通過不同作用機制達到協同增效的目的，并能減少不良反應發生。為了更好地了解患者預后情況，本文隨訪顯示，治療1 個療程、4 個療程觀察組MMSE、MoCA、BI、BBS及SF-36評分均高于對照A、B組（P＜0.05），表明聯合用藥更有利于改善患者認知功能及平衡功能，提高生活質量，這與大株紅景天、納美芬分別發揮各自作用機制，可清除自由基，改善腦組織血液循環，促進損傷腦組織修復有關。

研究表明，HMGB1-Th17/IL-17 軸在炎癥發生與發展中發揮重要作用［16-17］。HMGB1是晚期炎癥介質重要的細胞因子，可誘導細胞分化、刺激其他趨化因子，激活炎癥級聯反應。Th17 是由初始CD4+T 細胞分化的新型輔助性T淋巴細胞，靠其分泌的細胞因子IL-17 參與促炎與免疫反應作用發揮功能。另外，HMGB1參與腦部疾病的炎癥反應過程，對預后有重要監測意義［18］。本研究以HMGB1、IL-17 為監測指標，結果顯示治療1、4 個療程觀察組HMGB1、IL-17均低于對照A、B組（P＜0.05），提示大株紅景天輔助納美芬可顯著降低HMGB1-Th17/IL-17 軸反應，從而有效控制炎癥因子過度反應，改善病情與患者預后。考慮原因在于納美芬可以阻斷神經損傷，減少炎癥作用，而大株紅景天可有效改善免疫功能，從而能夠進一步降低機體炎癥反應。氧化應激被多數學者認為是DEACMP 重要的發病機制之一，其中SOD具有清除氧自由基能力，其活性可反映機體抗氧化能力；MDA是氧自由基代謝產物，與腦組織過氧化程度相關。當腦缺血時，局部某些細胞因子誘導大量表達iNOS產生一氧化氮對神經細胞發揮毒性作用［19-20］。因此，監測iNOS、MDA、SOD水平，可以反映腦組織損傷情況。本研究中，治療1、4 個療程觀察組iNOS、MDA、SOD 水平均優于對照A、B 組（P＜0.05），提示相較于單一用藥，聯合用藥在減輕氧化應激和神經損傷方面更具優勢。這是因為納美芬通過調控相關因子功能減緩腦細胞過氧化，改善腦缺氧缺血狀態，從而改善神經功能。大株紅景天中具有多種藥理活性物質可降低體內自由基對細胞的損害，提高SOD活性，改善脂質代謝與血流動力學指標，中西兩藥并用更能提高治療效果。

大株紅景天輔助納美芬治療DEACMP患者能進一步提高療效，可減輕氧化應激，降低對免疫-炎癥反應軸影響，促進認知功能、平衡功能恢復，提高生活質量，且具有較高安全性。