合并軟骨損傷的前交叉韌帶損傷特征的研究進展

趙盈綺，朱婷，鞏亞偉，高奉 ，錢驛 ，賀忱 ，果森 ，劉壯，付一峰，周敬濱 *

前交叉韌帶（anterior cruciate ligament， ACL）損傷是膝關節常見的運動損傷之一（姜文斌 等，2022），發病率為每年10萬人中約有68.6例（Sanders et al.，2016）。前交叉韌帶重建術（anterior cruciate ligament reconstruction， ACLR）是目前恢復膝關節解剖穩定性的主要治療方法之一，是較高水平運動人群的有利選擇（周敬濱 等，2020）。在ACLR時常觀察到伴隨損傷，如骨挫傷（孟凡華 等，2021）、半月板（侯永新 等，2019）和軟骨損傷（Brambilla et al.，2015）。相較單純ACL損傷，合并軟骨損傷的ACL損傷的預后可能不同。目前，診治這種類型的ACL損傷存在爭議。近年來，與ACL損傷相關的軟骨損傷研究熱點問題主要集中在伴隨軟骨損傷ACLR手術時機選擇及對ACLR術后影響方面，其確切流行病學特征、病理生理學特征、對ACLR的影響以及最佳治療方法等方面仍然存在爭議。加深對此種聯合損傷的了解，有助于為選擇手術時機提供參考，以減少軟骨損傷的發生。同時，更加合理地評估患者術前聯合損傷的情況，將有助于明確手術預期以及選擇更好的治療方案。本研究將圍繞此種聯合損傷的發生率和損傷特點、損傷機制、術后療效影響及治療的相關進展進行綜述。

1 聯合損傷發生率與影響因素

ACL伴隨軟骨損傷的發生率為15.6%～97.0%（Kluczynski et al.，2013；Krutsch et al.，2017）。準確描述軟骨損傷特點應包括分級、部位以及面積等（Jones et al.，2019）。有研究顯示，ACL損傷伴隨的軟骨損傷分布位置并不均勻，股脛關節損傷率高于髕股關節，常見的損傷部位為股骨內側髁（Chavez et al.，2020），損傷率在10.02%～58.20%（Brambilla et al.，2015； Maffulli et al.， 2003）。國際軟骨修復學會（International Cartilage Regeneration and Joint Preservation Society， ICRS）分級和Outerbridge分級是目前常見的軟骨損傷分級標準。研究表明，盡管標準不一致，但相似的是2種分類標準下發生率最高的均為代表深度未累及軟骨下骨的部分軟骨損傷（Outerbridge Ⅱ級和ICRS Ⅱ級）（劉治軍 等，2019； Taketomi et al.，2018）。

有研究顯示，軟骨損傷發生率和嚴重程度均與ACL損傷時間明顯相關。Cristiani等（2021）將3 976例ACL損傷患者按病程分類，發現軟骨損傷發生率隨ACL損傷時間顯著增加。Prodromidis等（2021）發現，ACL損傷3個月內低級別軟骨損傷明顯較多，而12個月后高級別軟骨損傷明顯增多，提示，軟骨損傷程度隨ACL損傷時間增加而升高。但目前軟骨損傷進展顯著的時間范圍存在較大爭議，是當前研究熱點問題之一，可從減少伴隨軟骨損傷角度指導手術時機的選擇。Everhart等（2019）發現，延遲手術5個月，高級別內側軟骨損傷風險顯著增加。一項系統綜述和薈萃分析（Prodromidis， 2021）比較ACL損傷3、6和12個月軟骨損傷發生率，發現3個月時低級別軟骨損傷已經出現顯著升高。因此，建議ACL損傷患者進行早期ACL重建，以減少關節內軟骨損傷程度。

除損傷時間外，還有其他相關因素可能影響ACL伴隨軟骨損傷發生率，如年齡、性別、身體質量指數（body mass index， BMI），是否合并半月板損傷、再傷史等。有研究發現，年齡≥30歲與軟骨損傷風險較高相關（Cristiani et al.，2021）。而Cain等（2017）認為，年齡＞22歲的ACL損傷患者軟骨損傷率較高。這些研究表明，隨年齡增加，ACL損傷患者伴隨軟骨損傷的概率可能會增加，但如何選擇年齡分界線仍需進一步討論。ACL損傷患者男、女性別組間伴隨軟骨損傷的情況，爭議較大（鄭雷 等，2021）。有學者發現性別不會對軟骨損傷產生影響（羅奮棋 等，2019；Cristiani et al.，2021）。而Fok等（2015）認為，男性ACL損傷患者更易伴隨軟骨損傷。與之相反，Brambilla等（2015）則發現女性患者更易伴隨股骨內側髁軟骨損傷。同時，研究還發現，伴隨軟骨損傷率隨BMI升高而增加。但Cristiani等（2021）并未發現軟骨損傷與BMI之間存在相關性。還有研究發現，有ACL再傷史以及同時存在半月板損傷的患者，軟骨損傷風險似乎更高（羅奮棋 等，2019；Fok，2015）。因此，尚需更高證據等級、更大規模的流行病學研究進一步驗證相關因素，以有益于更準確地評估患者損傷情況，并指導規避風險。

2 ACL損傷可能導致軟骨損傷的病理生理學機制

ACL合并的軟骨損傷包括創傷導致的急、慢性創傷和軟骨退變。急性ACL損傷時，可能直接導致軟骨損傷。有研究認為，ACL具有抵抗脛骨前移、內側平移、內旋的功能，ACL損傷可導致膝關節生物力學的改變，引起慢性創傷（Sutter et al.，2019）。同時有研究發現，ACL損傷會引起膝關節生化穩態改變（Amano et al. ，2018），可能是軟骨退變甚至逐漸發展為骨關節炎的重要影響因素。

2.1 生物力學

正常機械負荷對軟骨發育和維持穩定至關重要。ACL損傷導致脛股關節、髕股關節機械負荷的異常改變是其進展為骨關節炎（osteoarthritis，OA）的一個重要因素。有研究認為，膝關節運動學改變可能導致脛股關節、髕股關節軟骨接觸應力的改變（Slater et al.， 2017）。運動學研究顯示，ACL損傷后，靜態下脛骨可能相對于股骨過度前移和內旋（Stockton et al.，2021）；屈曲時，髕股關節運動軌跡改變，表現為髕骨側向傾斜和橫向平移 （Shin et al.，2009）。

同時，相關生物力學研究進一步量化ACL損傷對軟骨的影響。單腿跳躍后，ACL損傷引發的髕骨軟骨應變顯著高于健側（Owusu-Akyaw et al.，2018）。Sutter等（2019）發現，急性ACL損傷的膝關節股骨內側髁（近髁間窩側）軟骨的壓縮應變升高和軟骨厚度損失，慢性ACL損傷（＞1年）的患者軟骨進一步變薄；步行后ACL損傷膝關節的股骨內側髁（近髁間窩側）和脛骨平臺的軟骨壓縮應變顯著高于健側 （Crook et al.，2021）。可能與股骨相對內旋，脛骨髁間隆起撞擊髁間窩及股骨內側髁軟骨有關。然而，相關研究并未闡明軟骨負荷改變與運動學改變及軟骨退變之間的相關性及具體機制，仍需大樣本量的縱向研究以闡明ACL損傷到ACLR后軟骨的負荷變化與運動學改變及軟骨損傷之間特異性關系。

有研究通過微觀生物力學實驗對機械負荷改變與軟骨損傷的內在聯系進行補充（Ojanen et al.，2020）。關節軟骨由水、蛋白聚糖、膠原蛋白組成，是一種具有粘彈性特性的無神經、無血管性組織。軟骨膠原纖維網絡負責關節軟骨的拉伸和動態壓縮剛度，固定電荷密度（fixed charge density， FCD）由帶負電荷的蛋白聚糖的糖胺聚糖構成，提供了軟骨在機械平衡時的主要壓縮剛度。Ojanen等（2020）發現，ACL損傷會引起兔股骨髁軟骨剛度降低，股骨髕骨生物力學改變。同時導致股骨內外側髁、外側脛骨平臺、髕骨軟骨FCD丟失，髕骨股骨溝和股骨內外側髁膠原蛋白方向發生微小改變，從而發生軟骨損傷。

2.2 分子機制

ACL損傷導致軟骨退變的原因較為復雜，與膝關節生化穩態紊亂、炎性反應等相關（鄭力銘，2022）。既往研究發現，促炎細胞因子和抗炎細胞因子，如白細胞介素（interleukin， IL）1α、IL-1β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）α、干擾素（interferon， IFN）γ、IL-1ra及基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）與ACL損傷后軟骨退變相關，但炎性因子與軟骨退化之間具體機制尚未闡明（Harkey et al.， 2015）。有研究發現，關節軟骨可能是炎性因子IL-1α的重要來源（Donnenfield et al.， 2022），對二者關系進行補充。Amano等（2018）發現，ACL損傷早期關節液中炎性因子（IL-6、IL-8、IL-10、TNFα）。降解酶（MMP-1、MMP-3）濃度較低及軟骨分解產物（硫酸化糖胺聚糖）濃度較高與ACLR后3年軟骨退行性改變相關。該研究進一步補充炎性因子與晚期軟骨預后之間聯系，但也并未闡明其具體機制。

具有高通量優勢的組學研究進一步闡明ACL損傷導致軟骨退變潛在途徑和機制（朱婷 等，2021）。King等（2020）應用蛋白組學技術，觀察到急性ACL損傷后細胞因子-細胞因子受體通路和破骨細胞分化通路的上調。同時ACL損傷早期蛋白聚糖片段、MMP-1、MMP-3和金屬肽酶域12增加，這些標志物與軟骨退化及OA相關，提示，ACL損傷早期炎性反應和軟骨退變可能是導致OA的潛在機制。Liu等（2021）應用基因組學技術，在大鼠ACL橫斷和內側半月板切除后，發現了22個失調基因和軸突導向通路與軟骨退變相關。Hu等（2021）通過代謝組學技術在新西蘭白兔ACL橫斷后，發現5種差異代謝物（N1-乙酰亞精胺、2-氨基-1，3，4-十八烷三醇、L-苯丙氨酸、5-羥基-L-色氨酸和L-色氨酸）與軟骨早期退變高度相關。李捷婷（2021）通過代謝組學技術，發現ACL損傷可能誘導大鼠的血清葡萄糖濃度升高，損害軟骨細胞功能促使其變性；在損傷早期，大鼠牛磺酸水平變化可能與軟骨骨贅形成相關。總體而言，組學研究對ACL損傷與軟骨退變的關系及潛在機制進一步闡釋，但尚不夠詳盡。在未來研究中可通過多組學技術聯合進一步闡明。同時目前組學研究只關注到軟骨退變，暫無組學研究對ACL合并軟骨創傷的相關生物標志物進行研究，可通過組學技術檢測ACL損傷合并軟骨損傷內環境變化及其與預后相關性，為聯合損傷患者進一步提供生物標志物和潛在治療靶點。

3 軟骨損傷對ACLR臨床療效的影響

近年來，軟骨損傷對ACLR臨床療效影響的評價指標主要為患者報告的結局指標（patient reported outcomes，PRO），包括國際膝關節文獻委員會膝關節主觀評價表（International Knee Documentation Committee Knee Evaluation Form，IKDC）、KOOS、Marx評分、髕股關節生活質量量表（SF-12）、Lysholm評分、VAS評分和Tegner評分等以及客觀影像學結果（Cantin et al.，2016；Jones et al.，2019），同時探討了ACLR時合并軟骨損傷對術后并發癥OA和重返運動的影響。

3.1 對主觀功能影響

軟骨損傷的分級、部位以及面積都可能與ACLR后的療效相關，主觀功能評分能反映患者在ACL損傷和重建后的主觀臨床狀態和功能，是評估ACLR臨床療效的重要指標。有隨訪結果顯示，高級別軟骨損傷（outerbridgeⅢ～Ⅳ級/ICRS Ⅲ～Ⅳ級）與術后2～10年內主觀功能較差明顯相關（Senorski et al.，2018；Ulstein et al.，2018a）。Spindler等（2018）報道，ICRS Ⅲ～Ⅳ級軟骨損傷與術后10年IKDC、KOOS、Marx評分較差相關。然而，有2項長期隨訪研究均發現（Balasingam et al.，2018；Wang et al.，2022），伴隨軟骨損傷患者KOOS評分無明顯下降。低級別軟骨損傷是否對PRO產生負面影響目前爭議較大（R?tterud et al.，2013）。但有2項大樣本量隊列研究結果相反，Ulstein等（2018b）發現，ICRS I～Ⅱ級是術后5年對KOOS評分具有統計學意義的不良影響的指標。而R?tterud等（2013）發現，術后2年ICRS I～Ⅱ級軟骨損傷未影響患者的KOOS評分。KOOS評分能較好預測患者ACLR后的膝關節疼痛，并可能與進展為骨關節炎相關（Ware et al.，2018）。由于2項隊列研究隨訪時間存在差異，尚需進一步探討低級別軟骨損傷在術后不同時間段內對患者主觀功能的影響及其具體機制，特別是對于KOOS的影響。

探究軟骨損傷分布與術后PRO相關性研究目前已有開展。研究證明，髕骨關節和內側間室軟骨損傷與術后PRO評分差相關（McAllister et al.，2014）。Brophy等（2021）報道，合并髕股關節及內側間室軟骨損傷與ACLR患者報告（IKDC、KOOS、Marx評分）結果較差相關。Cox等（2014）發現，股骨內側髁outerbridge 4級軟骨損傷顯著降低患者術后Marx評分。有研究對兩部位軟骨損傷進行比較，與脛股關節軟骨損傷患者相比，SF-12和Lysholm評分顯著降低（Cinque et al.，2018）。還有研究發現，病灶≥2 cm2與術后PRO評分相關。Ulstein等（2018b）發現對于ICRS I～Ⅱ級的患者，病灶≥2 cm2時，KOOS評分較低。Wang等（2022）研究證明，病灶＞2 cm2是ACLR后IKDC評分較低的最強預測因子。Sofu等（2021）通過疼痛視覺模擬量表（VAS）評分、Lysholm評分、Tegner活動量表，X線及MRI對臨床狀態進行評估，發現軟骨病灶面積＞2 cm2和內翻角＞5°是其臨床狀態較差的主要風險因素。

3.2 對術后OA進展的影響

目前，合并軟骨損傷是否會影響術后OA進展存在爭議。有隨機對照試驗10～20年隨訪結果表明，ACL重建時存在合并損傷會增加OA風險（Senorski et al.，2019）。這與Cantin等（2016）在一項回顧性研究中結論一致，研究發現ACL重建時合并軟骨損傷是術后12年OA的危險因素。然而，Jones等（2019）以術后早期X線為依據，發現對于較為年輕（＜35歲）的伴隨軟骨損傷患者，術后2～3年PTOA的風險不會增加。但該研究納入人群較為年輕，且隨訪時間較短。由于進展為OA可能需要較長時間，需更長隨訪時間及全面客觀的隨機試驗進一步比較合并軟骨損傷患者和單純ACL損傷患者之間術后不同時間點OA進展情況。

3.3 對重返運動的影響

股四頭肌力量是評價ACLR重返運動時較常使用的指標，建議自體腘繩肌移植患者患側股四頭肌力達到80%～85%方可恢復體育活動（Barber-Westin， 2011）。Everhart等（2020）認為，ACL重建時合并Ⅱ～Ⅳ級軟骨損傷與術后6月等速伸肌肌力達到≥90%肢體對稱指數的低可能性相關。Krych等（2015）發現，伴隨微小軟骨損傷（outerbridgeI級及以下）與術后6個月等速肌力測試達到≥85%肢體對稱指數呈顯著負相關。Muller等（2022）評估ACLR后1～5年重返運動情況，發現ACLR時伴隨軟骨損傷患者重返傷前運動水平的可能性較低。Sandon等（2015）對205名ACLR的足球運動員問卷調查發現，合并軟骨損傷是運動員ACLR后重返足球運動的獨立負性預測因素。

4 軟骨損傷治療的選擇

治療合并軟骨損傷的ACL損傷時，對于軟骨損傷的治療選擇包括不做特殊處理、關節清理術、微骨折、自體和同種異體骨軟骨移植、自體軟骨細胞移植等外科技術。軟骨細胞和ACL愈合能力均較差，基于細胞的再生醫學方法，作為外科技術的輔助治療已廣泛應用于治療軟骨缺損。而對于膝關節不穩定等合并癥的治療已成為再生治療取得成功的必備條件和研究方向（Krych et al.，2020）。近年來，幾種生物制劑（如間充質干細胞、骨髓抽吸濃縮物等）在軟骨和韌帶損傷修復中展現出巨大潛力。

4.1 聯合手術治療

微骨折（microfracture， MF）對于缺損面積＜2 cm2患者表現出較佳的治療效果（代嶺輝 等，2022），然而在聯合損傷中的效果存在爭議。一方面，已有研究證明，ACLR同時進行微骨折術治療小軟骨缺損，術后主觀功能顯著改善。Walter等（2020）報道，ACLR同時進行微骨折術患者術后主觀功能與X線結果優于穩定膝關節進行單純微骨折治療患者，這可能與ACL重建骨髓道鉆孔會增加生長因子和干細胞流入相關。另一方面，相關研究表明，對于小軟骨缺損，與ACLR同時不做特殊處理和僅進行關節清理術相比，微骨折術后主觀功能與客觀影像學結果并未展現出優勢（Sofu et al.，2021；Ulstein et al.，2018a）。軟骨損傷＞2 cm2和內翻角＞5°是ACLR同時微骨折術后療效差相關影響因素（Sofu et al.，2021）。

自體骨軟骨移植（osteochondral autograft transplantation，OAT）技術適用于較小至中等軟骨損傷（2～4 cm）（Richter et al.， 2016）。有研究表明，與微骨折相比，ACLR合并自體骨軟骨移植術后3年IKDC評分有顯著性優勢（Imade et al.，2013）。有研究顯示（Gudas et al.，2013；Picart et al.，2021），OAT聯合ACLR可改善術后中期主觀功能，且不影響移植物松弛度、主觀功能評分、放射學結果及重返運動時間與在穩定膝關節中一致。鮮見關于ACLR同時進行同種異體骨軟骨移植（osteochondral allograft， OCA）的研究，但現有文獻表明，ACL重建史對異體骨軟骨移植無明顯影響，早期、中期術后主觀功能顯著改善，與穩定膝關節中相似（Tírico et al.，2018；Wang et al.，2017）。尚需進一步隨機對照試驗對ACLR聯合OCA技術的臨床療效進行驗證。

對于中到大（＞4 cm）軟骨缺損患者，自體軟骨細胞移植（autologous chondrocyte implantation， ACI）是關節軟骨再生的有效選擇，包括骨膜ACI、膠原膜ACI、基質誘導ACI（matrix-induced ACI， MACI）和自體軟骨微粒復合支架材料移植ACI術等。研究表明，術后早期ACI聯合ACLR顯示出良好的主觀功能結果，KOOS評分和NAS評分有顯著改善，與在穩定膝關節中ACI無顯著差別（Mehl et al.，2022），但并未達到不合并軟骨損傷ACLR術后主觀功能水平。針對ACL損傷合并平均8.4 cm2的大軟骨損傷，Pike等（2017）發現，ACLR聯合ACI在術后中、后期可適度改善疼痛和功能。同時該研究認為，ACL聯合ACLR潛在優勢在于，可對錯位或擴大的骨隧道進行修復。對于ACI聯合ACLR，較大損傷面積與術后結果之間存在顯著負相關（Dhinsa et al.，2015）。

總體而言，與聯合軟骨手術相比，ACL重建過程中不伴隨軟骨損傷的患者術后臨床療效更好。然而，如果存在軟骨損傷，聯合手術治療展現出較好的臨床結果，與膝關節穩定狀態下相似，甚至有其獨特的優勢。但同時也有研究發現，ACLR聯合外科技術修復軟骨損傷的患者重返傷前運動水平的可能性低（Muller et al.，2022）且術后感染風險高（Roecker et al.，2022）。

4.2 基于細胞的再生治療

間充質干細胞（mesenchymal stem cells， MSCs）具有高度自我更新能力和多項分化潛能。一方面，MSCs已通過植入或膝關節注射等方式單獨治療軟骨損傷或作為手術技術的輔助（Jo et al.，2017）。一項隨機對照試驗發現，單獨關節內注射自體脂肪組織衍生MSCs可顯著改善6個月隨訪時的臨床結果，同時降低缺損大小并增加關節中的軟骨量（Lim et al.，2021）。當被用于手術技術輔助時，另一項隨機對照試驗發現，微骨折同時移植自體骨髓間充質干細胞術后MOCART 評分顯著高于單純微骨折，表明軟骨愈合更好（Hashimoto et al.，2019）。但Koh等（2016）并未觀察到微骨折植入脂肪來源間充質干細胞和纖維蛋白膠與單純微骨折組織修復方面存在顯著差異。

另一方面，MSCs在動物實驗中展現出促進ACLR腱骨愈合的能力，但相關臨床療效的證據不足。據報道，ACL等來源于MSCs具有高度分化為韌帶譜系的傾向（Ogata et al.，2018），同時動物實驗展現了良好再生能力促進ACLR后腱骨隧道愈合（Bi et al.，2021）。Tie等（2022）建立新西蘭白兔ACLR模型，發現植入去分化成骨骨髓間充質干細胞能促進ACLR腱骨愈合交界骨生成，增加ACLR早期生物力學強度。但MSCs對于ACLR臨床試驗效果存在爭議。Alentorn-Geli等（2019）報道，ACLR時使用脂肪衍生MSCs，對術后12個月膝關節功能和移植物愈合有所改善，但不具有統計學差異。

骨髓抽吸濃縮物 （bone marrow aspirate concentrate，BMAC）是通過自體骨髓離心，濃縮MSCs、血小板、白細胞和生長因子、細胞因子等成分獲得的一種生物制劑。BMAC已被證明可增加軟骨細胞增殖和MSCs分化，同時通過抑制促炎細胞因子來幫助傷口愈合和抗炎（Cotter et al.，2018）。BMAC單獨或與多種支架聯合用于治療全層、中度到大的膝關節軟骨缺損（Cavinatto et al.，2019）。同時，BMAC可促進移植物韌帶化。Forsythe等（2022）發現，BMAC可以增強ACLR術后3個月骨-髕腱-骨同種異體移植物MRI高信號強度評分，提示，代謝活動增加，可以加速韌帶化。

富血小板血漿 （platelet-rich plasma， PRP）由自體血液通過離心濃縮獲得，可通過抑制炎癥促進組織愈合，同時促進膠原合成、細胞增殖和分化（Moatshe et al.，2017）。PRP較少用于單獨治療軟骨缺損，但作為軟骨成形術和微骨折等手術技術的輔助，PRP展現了較好的臨床療效（Boffa et al.，2020；Danieli et al.，2021）。然而，有研究發現，在ACI時聯合使用PRP可能對軟骨植入和再生有負面影響（Kato et al.，2022）。與此同時，PRP已被證明可加速ACLR移植物愈合并且臨床療效較好（Radice et al.，2010），但也有研究認為，PRP作用下ACL移植物可能形成結締組織（Sánchez et al.，2010）。目前，盡管再生療法分別在軟骨損傷和ACL損傷中展現了較好的療效和潛力，但對于ACL合并軟骨損傷的效果及臨床療效仍待進一步研究。

5 總結與展望

ACL伴隨軟骨損傷發生率為15.6%～97.0%，常見的損傷部位為股骨內側髁，多為程度較輕的Ⅱ級損傷。ACL損傷時間是軟骨損傷發生率的重要影響因素，同時還受其他因素影響，如年齡、性別、身體質量指數、是否合并半月板損傷、再傷史等，但存在一定爭議且具體病理機制尚不完善。合并軟骨損傷常引起ACLR后主觀功能不良結果，影響患者重返運動，OA風險增高等，但有研究也提出了不同觀點，尚待進一步研究。研究顯示，聯合手術可取得較為理想的軟骨治療效果，但可能對術后感染和重返運動存在負面影響，仍需進一步驗證。同時現有外科技術對于軟骨再生無明顯作用，而再生治療對于軟骨損傷和ACL損傷分別展現出較大潛力，但尚需進一步驗證其對聯合損傷的意義。

未來可以從以下方面進一步試驗和研究：1）對軟骨損傷大小的標準進行統一，更準確描述軟骨損傷。在大型流行病學研究中更精確全面描述軟骨損傷，進一步探究其發病率及相關影響因素，加深對此聯合損傷的了解；2）可通過組合技術進一步闡釋聯合損傷病理發展機制，為ACL損傷合并軟骨損傷提供潛在治療靶點及最佳治療方案；3）可通過更高證據等級的循證醫學進一步比較ACLR聯合不同手術技術的優劣；4）進一步驗證再生治療對于聯合損傷的臨床意義。