地諾孕素與促性腺激素釋放激素激動劑聯合替勃龍反向添加在子宮腺肌病保守手術后的應用效果比較

吳霏霏，楊 君，許 鑫

(新鄉醫學院第一附屬醫院婦科,河南 衛輝 453100)

子宮腺肌病(adenomyosis,AM)是一種好發于育齡期女性尤其是經產婦的疾病,其是由子宮內膜(包括腺體和基質組織)侵入到子宮肌層所形成,多表現為月經量增多、痛經進行性加重、不孕等。AM可通過激素療法和非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDS)來治療。然而,由于AM極易復發,藥物治療效果比較局限,因此,手術也是臨床上治療AM的常用方法,其中對無生育要求患者可直接行子宮切除術,而對要求保留生育功能患者可以進行保守手術即單純病灶切除術。但對于堅決拒絕切除子宮的患者,保守手術是無法完全清除所有病灶的,故不能達到治愈的目的,這類患者需要一個終身管理計劃[1]。促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a)作為一種中樞受體拮抗劑,可通過競爭性地結合垂體的 GnRH-a受體,抑制下游黃體生成素(luteinizing hormone,LH)和促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)的分泌,進而抑制卵巢分泌雌激素的功能,使子宮內膜萎縮,從而達到治療AM的目的[2]。AM保守手術后使用GnRH-a能夠有效降低其復發率,但這種治療方法因患者的雌激素水平降低而導致其發生一系列不良反應,如潮熱、出汗、失眠煩躁、低鈣、肌肉骨關節疼痛等,嚴重影響了患者的生活質量[3]。對于保守手術后應用GnRH-a 的患者,通常需要反向添加雌激素類藥物以減輕其低雌激素的相關癥狀,緩解體內骨質流失[4]。 GnRH-a 聯合雌激素類藥物已成為AM保守手術后的一線用藥方法,但GnRH-a 需定期按時返院注射,且費用較高,對于部分偏遠或經濟條件有限的患者來說,GnRH-a聯合雌激素治療并不是最佳選擇。地諾孕素(dienogest,DNG)是一種新型孕激素類藥物,其具有適度的雌激素抑制作用、抗炎、抗增殖和抗血管生成等特性,可有效抑制子宮內膜樣組織的生長,具有良好的安全性,與 GnRH-a 相比對成年女性骨密度影響小,停藥率低[5],且費用較 GnRH-a 聯合雌激素低。但目前有關DNG對于AM保守手術后的維持治療是否可行的相關報道較少。基于此,本研究比較了AM患者保守手術后使用DNG以及使用GnRH-a聯合替勃龍反向添加療法的臨床療效,旨在探討DNG對于AM保守手術后維持治療的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年3月至2021年3月于新鄉醫學院第一附屬醫院婦科二病區行腹腔鏡下AM病灶切除術的100例AM患者為研究對象。病例納入標準:(1)術后經病理學檢查證實為AM;(2)未絕經患者;(3)手術方式為保守性手術(即單純病灶切除術),保留患者的生育功能,術后患者自愿在我院接受GnRH-a或DNG的藥物輔助治療,堅決拒絕放置曼月樂環;(4)隨訪時間≥12個月;(5)臨床資料完整;(6)患者知情同意,并簽署知情同意書。排除標準:(1)伴女性解剖結構異常(如無陰道、雙陰道、縱隔子宮等)者;(2)有子宮及附件惡性腫瘤、垂體及下丘腦疾病史者;(3)既往有精神疾病、認知功能障礙,術后沒有或不能遵醫囑進行藥物治療者;(4)對術后擬使用的藥物GnRH-a或DNG過敏者及過去1 a 內曾使用激素類藥物者;(5)伴嚴重原發疾病如糖尿病、高血壓、腫瘤等疾病或心、腦、肝、腎等器官功能障礙者。根據術后應用的藥物將患者分為觀察組和對照組,每組50例。觀察組:年齡23～45(36.38±5.26)歲,月經周期25～35(31.04±4.48) d,體質量47～75(59.06±6.83) kg,身高154～172(160.96±5.03) cm。對照組:年齡27～45(35.68±5.27)歲,月經周期24～40(30.34±6.26) d,體質量49～73(57.90±6.72) kg,身高155～170(161.12±3.76) cm。2組患者的年齡、月經周期、體質量、身高比較差異無統計學意義,具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

1.2.1 手術方法

2組患者均于靜脈復合全身麻醉下行腹腔鏡下AM病灶切除術,保留患者的生育功能。術后常規應用可吸收醫用膜和生物止血流體膜預防盆腔粘連和滲血。所有切除組織行病理學檢查。

1.2.2 術后治療

對照組患者于術后2 d內給予GnRH-a制劑亮丙瑞林緩釋微球(北京博恩特藥業有限公司,國藥準字H2009380)3.75 mg,皮下注射,28 d 注射 1 次,共注射6次;于 GnRH-a 第2次注射日開始,給予替勃龍片(華潤紫竹藥業有限公司,國藥準字H20020198)2.5 mg,口服,每日1 次,連續用藥至最后1次(第6次)注射亮丙瑞林緩釋微球后28 d停藥。觀察組患者于術后 2 d 內開始,給予DNG(德國Bayer Wemar GmbH und Co.KG,進口藥品注冊證號 H20180090)2.0 mg,每日1 次口服,連續用藥6 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 疼痛程度

分別于治療前及治療后采用疼痛視覺模擬評分表 (visual analogue scale,VAS)評估2組患者痛經的疼痛程度,總分0～10分,得分越高表示疼痛程度越高。

1.3.2 血清雌二醇(estradiol,E2)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)水平

分別于治療前及治療后,抽取患者非月經期清晨空腹肘靜脈血5 mL置于非抗凝管,室溫靜置20 min,2 000 r·min-1離心20 min,取上層血清,采用全自動電化學發光免疫分析儀(德國羅氏公司)檢測血清CA125水平。分別于治療前及治療后,抽取患者月經來潮第2～5天的清晨空腹肘靜脈血 5 mL置于非抗凝管,室溫靜置 20 min,2 000 r·min-1離心20 min,取上層血清,采用全自動電化學發光免疫分析儀檢測血清E2水平。嚴格按照說明書進行操作。

1.3.3 月經量

2組患者均于治療前及治療后采用月經失血圖評分法(pictorial blood loss assessment chart,PBAC)評估月經量,PBAC評分>100分為月經量>80 mL,診斷為月經過多;PBAC評分<25分為月經量<20 mL,診斷為月經過少。

1.3.4 不良反應

觀察2組患者治療期間潮熱出汗、不規則陰道流血、失眠煩躁、肌肉骨關節痛等藥物相關不良反應的發生情況。

1.3.5 臨床療效

于治療后評估2組患者的臨床治療效果,顯效:患者經期腹痛癥狀消失,且月經周期、每次月經持續時間、月經量及性狀等各項指標正常;有效:患者經期腹痛癥狀減輕,且月經周期、每次月經持續時間、月經量及性狀等各項指標有所好轉;無效:患者經期腹痛癥狀、月經周期、每次月經持續時間、月經量及性狀等各項指標較治療前無明顯改善。臨床總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較

治療后,對照組患者顯效30例,有效18例,無效2例,總有效率為96.0%(48/50);觀察組患者顯效27例,有效19例,無效4例,總有效率為92.0%(46/50); 2組患者的總有效率比較差異無統計學意義(χ2=0.709,P>0.05)。

2.2 2組患者治療前后VAS評分比較

2組患者治療前VAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者治療后的VAS評分顯著低于治療前,差異有統計學意義(P<0.01)。治療后,觀察組與對照組患者的VAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表1。

表1 2組患者治療前后VAS 評分比較Tab.1 Comparison of VAS score of patients between the two groups before and after treatment

2.3 2組患者治療前后血清E2、CA125水平比較

2組患者治療前血清E2、CA125水平比較差異無統計學意義 (P>0.05)。2組患者治療后血清E2、CA125水平顯著低于治療前,差異有統計學意義(P<0.01)。治療后,觀察組與對照組患者血清E2、CA125水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表2。

表2 2組患者治療前后血清E2、CA125水平比較Tab.2 Comparison of levels of E2 and CA125 in serum of patients between the two groups before and after treatment

2.4 2組患者治療前后月經量比較

對照組患者治療前、治療后的PBAC評分分別為(121.14±18.34)、(68.56±13.37)分,觀察組患者治療前、治療后的PBAC評分分別為(120.49±16.83)、(67.28±11.83)分。2組患者治療前的PBAC評分比較差異無統計學意義 (P>0.05)。2組患者治療后的PBAC評分顯著低于治療前,差異有統計學意義(P<0.05)。2組患者治療后的PBAC評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5 2組患者不良反應發生率比較

對照組患者治療期間發生潮熱出汗8例(16.0%),不規則陰道流血2例(4.0%),失眠煩躁6例(12.0% ),肌肉骨關節疼痛5例(10.0%);觀察組患者治療期間發生潮熱出汗6例(12.0%),不規則陰道流血13例(26.0%),失眠煩躁7例(14.0%),肌肉骨關節疼痛6例(12.0%)。觀察組患者治療期間不規則陰道流血發生率高于對照組患者,差異有統計學意義 (χ2=0.002,P<0.05);2組患者治療期間潮熱出汗、失眠煩躁、肌肉骨關節疼痛發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.564、0.766、0.749,P>0.05)。

3 討論

AM會導致疼痛、不孕以及生活質量下降等,對女性的生活產生深遠影響。生育期是AM的高發時段,這與AM的激素依賴性特點有關。保留生育功能的AM病灶切除術是一種安全、可接受的治療方法,短期內可改善癥狀,并減輕疾病相關疼痛;但由于復發率高,術后的藥物維持治療如GnRH-a等對于預防AM的復發是必要的[6]。GnRH-a與致痛物質如5-羥色胺的分泌抑制有關,能降低炎癥因子等導致的疼痛的發生[7]。研究顯示,GnRH-a可通過抑制垂體促性腺激素的分泌而降低血清雌激素水平,顯著改善AM的相關癥狀,且GnRH-a可有效縮小AM患者的子宮體積[8],降低AM患者保守手術后疼痛、月經量增多及相關癥狀的復發。GnRH-a 類藥物與大多數用于治療AM的藥物一樣,依賴于抑制局部或全身的雌激素水平,從而對AM的病變產生影響[9]。但應用 GnRH-a 類藥物治療有一定的不良反應,如可導致垂體促性腺激素釋放激素受體下調,LH和FSH減少,性腺甾體生成明顯減少,導致女性產生一種被稱為“醫學卵巢切除術”的狀態[7],表現為在應用GnRH-a過程中會出現陰道干澀、潮熱、情緒波動等圍絕經期癥狀,極易影響患者用藥的依從性。這種由于低雌激素導致的不良反應在一定程度上限制了 GnRH-a 類藥物的長期使用[10]。 因此,對于AM保守手術后應用GnRH-a的患者,通常需要反向添加雌激素類藥物以減輕其低雌激素的相關癥狀,緩解體內骨質流失。目前臨床常用的方法是在AM保守手術后使用GnRH-a聯合替勃龍反向添加療法,該方法能夠有效降低AM保守手術后的復發率,明顯緩解患者的潮熱出汗、失眠煩躁、性生活不適、肌肉骨關節疼痛等不良反應,提高患者的依從性和生活質量,目前已得到多個指南的推薦及患者的認可。但由于GnRH-a聯合替勃龍反向添加治療存在需要定期返院注射以及總體費用較高等問題,對于部分患者并非最佳選擇。因此,有必要尋找一種更便捷、經濟且有效的替代治療方法。DNG是一種新型的合成孕激素,具有獨特的藥理作用,其可以適度抑制雌激素,有效降低子宮內膜(包括腺體和基質組織)的生長。當DNG用于治療AM時,具有明顯緩解患者經期疼痛、盆腔疼痛等優點[11]。與GnRH-a等其他激素治療不同,DNG對骨密度影響較小,因此可長期使用[12-13]。有研究表明,DNG可以增加正常子宮內膜中自然殺傷細胞的數量,并有可能提高子宮內膜的局部免疫力,具有顯著的抗增殖活性,可有效控制疼痛和出血[14-15]。雖然長期使用DNG也會在一定程度上降低卵巢功能,但DNG對雌激素的影響明顯小于GnRH-a 類藥物[16];二者均為口服給藥,若需長期使用藥物治療,DNG可能較GnRH-a更為合適,有可能作為GnRH-a停藥后的維持治療[17],且能有效提高AM患者的生活質量[18]。但目前DNG在AM患者中的臨床應用不如子宮內膜異位癥患者普及,其臨床療效、安全性以及其在術后的維持治療也有待進一步研究和探討[19]。因此,本研究通過比較AM患者保守手術后使用DNG與使用GnRH-a聯合替勃龍反向添加療法的臨床療效差別,以探討DNG用于AM保守手術后維持治療的可行性。

本研究結果顯示,觀察組患者治療期間除了不規則陰道流血發生率高于對照組患者外,其他不良反應發生率2組患者比較差異均無統計學意義。2組患者的總有效率及治療后的VAS、PBAC評分比較差異無統計學意義,且2組患者治療后的PBAC評分均顯著低于治療前;說明,AM保守手術后應用DNG的臨床效果與應用GnRH-a聯合替勃龍反向添加療法相當。本研究中觀察組患者治療期間不規則陰道流血發生率高于對照組患者的原因,可能與口服DNG導致的子宮內膜不規則脫落有關。有研究顯示,使用DNG期間,尤其是服藥早期(主要見于前3個月),最常見的不良反應是異常子宮出血,發生率為15.8%,而隨著DNG治療時間的增加,不規則陰道流血的天數會減少[20-21];而且DNG使用期間的少量陰道流血是正常且安全的,并不會造成患者貧血或加重貧血[22],且很少有女性由于此原因而停止治療,因為治療的好處遠遠超過不規則陰道流血帶來的影響[23]。

AM保守手術后應用GnRH-a的患者之所以需要反向添加替勃龍,是因為GnRH-a可明顯地降低患者體內的E2水平,故反向添加雌激素以緩解因低雌激素而引起的一系列不良反應。雖然DNG也會降低體內的E2水平,但其降低水平是適度的。本研究結果顯示,2組患者治療后的血清E2水平雖然均較治療前有所下降,但治療后2組患者的血清E2水平比較差異無統計學意義,提示雖然DNG也會在一定程度上降低患者血清E2水平,但其對血清E2水平的影響程度與GnRH-a聯合替勃龍無明顯差異。

AM患者異位的子宮內膜具有較強的CA125分泌功能,其CA125水平是正常的2～4倍,因此,可以通過檢測血清CA125水平來判斷AM患者病情的嚴重程度及復發情況,其在臨床診斷和治療中均有重要的指導作用[11]。本研究結果顯示,2組患者治療后的血清CA125水平均顯著下降,且治療后2組患者的血清CA125水平比較差異無統計學意義,提示DNG治療AM的效果與GnRH-a聯合替勃龍反向添加療法相當。

此外,在治療花費方面,對照組患者治療6個月在藥物方面共花費6 748元人民幣,觀察組患者共花費3 210元人民幣,DNG在費用上具有明顯的優勢,且DNG為口服給藥,不需患者定期返院進行注射治療,具有更強的操作性。

4 結論

AM患者保守手術后使用DNG的臨床效果與使用GnRH-a聯合替勃龍反向添加療法相當, 且其治療便捷性更高,治療費用更低,更有利于提高患者的治療依從性,可作為AM患者保守手術后的良好選擇。但本研究樣本量及研究時間均有限,有待今后進一步擴大樣本量、長期觀察來驗證DNG的療效。