抗腫瘤藥物的分類及不良影響研究現(xiàn)狀

李佳新

（西南民族大學(xué) 四川成都 610000）

引言

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，癌癥是導(dǎo)致人類死亡、縮短預(yù)期壽命、威脅人類生命健康的主要原因[1]。目前，世界惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率逐年上升，我國(guó)惡性腫瘤死亡率居世界首位[2]。我國(guó)惡性腫瘤死亡的主要原因有：物理致癌因子，如X 射線、電離輻射；化學(xué)致癌因子，如亞硝酸鹽、黃曲霉毒素；病毒致癌因子，如乙型肝炎病毒、皰疹病毒。抗腫瘤治療方法主要有手術(shù)、化療、放療、免疫治療、中藥治療等，而化療是目前治療惡性腫瘤的主要手段。化療藥物的主要類型包括細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、腫瘤細(xì)胞毒劑、細(xì)胞衰老誘導(dǎo)劑、干擾腫瘤抵抗力的藥物、細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑、腫瘤化學(xué)預(yù)防劑和腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑。抗腫瘤治療之所以困難，是因?yàn)榛煹闹委熜Ч幻鞔_，不良反應(yīng)明顯，因此尋找新的治療靶點(diǎn)、抗癌活性藥物和研究方法顯得尤為重要。抗癌新藥篩選的主要來(lái)源是天然產(chǎn)物的活性成分、新化學(xué)物質(zhì)的合成、生物治療藥物以及老藥的新用途。然而，使用化學(xué)品時(shí)臨床上可發(fā)生多種不良反應(yīng)，這主要與藥物的選擇和使用不當(dāng)有關(guān)。因此，合理使用抗癌藥物，不僅可以提高臨床療效，還可以減少臨床不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 抗腫瘤藥物的分類

1.1 烷化劑類藥物

烷化劑類抗腫瘤藥主要包括環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、芳香烴受體（ARs）抑制劑、鉑類藥、氮芥和卡莫司丁等，通過(guò)阻斷DNA 雙鏈的旋轉(zhuǎn)進(jìn)而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)[3]。抗代謝藥物主要包括磺胺類藥物[4]、抗甲狀腺類藥物5]和糖皮質(zhì)激素[6]等。抗腫瘤抗生素是由細(xì)菌或真菌產(chǎn)生的用于殺滅細(xì)菌和真菌的抗生素，常用藥物有青霉素、頭孢菌素、頭孢菌素等；抗腫瘤激素類藥物主要包括潑尼松等激素及各種疫苗如百克必妥[7]。金屬鉑類藥物是鉑類化合物常用化療藥之一，多為鉑原子半徑較小且與DNA 螺旋酶活性部位結(jié)合能力強(qiáng)而高效阻斷DNA 雙鏈雙螺旋的形成。通過(guò)干擾DNA 或RNA 雙鏈斷裂、復(fù)制和轉(zhuǎn)錄來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和分化，并引起細(xì)胞周期停滯在G2/M 期。還有從中藥中提取某些具有抗癌作用或毒副作用較小的活性成分制成的制劑，其中包括三七總皂苷、黃精等；生物活性肽類也是目前臨床常用抗腫瘤藥之一[8]。

1.2 抗腫瘤抗生素

多種抗癌藥物的聯(lián)合使用可以增加化療的有效性，而抗癌抗生素是一類藥物，被用于大多數(shù)聯(lián)合化療方案中。抗腫瘤抗生素按結(jié)構(gòu)不同可分為蒽環(huán)類、依地因類、大環(huán)內(nèi)酯類、糖肽類、苯并二吡咯類等。抗腫瘤抗生素的代表藥物有絲裂霉素、表柔比星、多柔比星、博來(lái)霉素等。其中，表柔比星是其中一種對(duì)骨肉瘤最有效的藥物。研究表明[8]，表柔比星可以通過(guò)增加微小RNA（miRNA，miRNA/miR）-1301 的水平來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而增加藥物敏感性。然而，多柔比星和絲裂霉素更常用于聯(lián)合化療藥物中，可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。研究表明，抗生素對(duì)惡性腫瘤有較好的治療作用，但不良反應(yīng)廣泛[9]。

1.3 金屬鉑類藥物

鉑類藥物的作用靶點(diǎn)是DNA，鉑類藥物注入細(xì)胞后，可與腫瘤細(xì)胞的DNA 結(jié)合形成Pt-DNA 加合物，影響DNA 的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。鉑類藥物的抗腫瘤過(guò)程可分為4 個(gè)步驟，包括細(xì)胞藥物攝取、藥物水化/活化、DNA 鉑化和細(xì)胞內(nèi)加工。不同鉑制劑的作用機(jī)制會(huì)有一定差異，但它們的主要作用靶點(diǎn)是DNA。以順鉑為例，順鉑可通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散和銅特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CTR）等機(jī)制跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)。順鉑在高氯離子濃度下在血液中不發(fā)生水化作用，但當(dāng)順鉑通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞時(shí)，由于細(xì)胞內(nèi)氯離子濃度顯著降低，順鉑的兩個(gè)氯離子迅速解離，與水結(jié)合，形成帶正電荷的水合鉑。細(xì)胞核中的DNA 帶負(fù)電荷，由于正負(fù)吸引的靜電相互作用，帶正電荷的水合物會(huì)向細(xì)胞核移動(dòng)，與DNA 中鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的N-7 位形成加合物。Pt-DNA 加合物的形成阻止了DNA 的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，激活了許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，干擾了DNA 的合成，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

1.4 紫杉烷類藥物

紫杉烷類抗癌藥引起心臟毒性的機(jī)制尚不明確，可能與以下機(jī)制有關(guān)。紫杉醇對(duì)心肌細(xì)胞的作用可能是由于紫杉醇B 與心肌細(xì)胞同一個(gè)離子通道結(jié)合，具有相似的心肌電生理機(jī)制，可阻斷心肌細(xì)胞膜中的鈣、鈉離子通道，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中鈣離子濃度升高。已證實(shí)低濃度紫杉醇不影響細(xì)胞鈉鈣通透性，有助于增加細(xì)胞質(zhì)中鈣離子的濃度[10]。紫杉烷類抗腫瘤藥物的體外試驗(yàn)表明，它們?cè)跉⑺缾盒阅[瘤細(xì)胞的同時(shí)也破壞了內(nèi)皮細(xì)胞的基本功能，如破壞細(xì)胞骨架、損害內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移、刺激血栓形成等，增加癌癥患者的長(zhǎng)期生存與心臟病、血管風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

1.5 蒽環(huán)類藥物

蒽環(huán)類藥物是高效的廣譜抗腫瘤藥物，廣泛用于治療乳腺癌、淋巴瘤、急性白血病等惡性腫瘤。然而，蒽環(huán)類化療藥物會(huì)對(duì)癌癥患者的心臟造成進(jìn)行性和不可逆的損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，從而限制了其臨床應(yīng)用。蒽環(huán)類抗癌藥引起心臟毒性的潛在機(jī)制包括以下3 個(gè)方面：線粒體功能障礙，心肌細(xì)胞線粒體中活性氧（ROS）和活性氮（RNS）產(chǎn)生增加，導(dǎo)致增加的氧化應(yīng)激是由蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性。

1.6 惡唑類藥物

五元雜環(huán)惡唑及其衍生物是藥物設(shè)計(jì)中普遍存在的一種特殊載體，其獨(dú)特的剛性結(jié)構(gòu)使取代基可以向適當(dāng)方向延伸，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。雜環(huán)化合物作為藥物發(fā)現(xiàn)和合成中普遍存在的一類特殊骨架，對(duì)其進(jìn)行研究對(duì)于探索抗癌新方法和尋找新型抗腫瘤藥物具有非常重要的意義。基于惡唑衍生物設(shè)計(jì)新型抗腫瘤藥物是目前藥物化學(xué)中常見(jiàn)的方法之一，這種方法合成成本低，周期短，易操作且易于放大，在分子水平上優(yōu)化產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和提高其生物活性。

2 抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)

近年來(lái)，分子靶向藥物因其靶向性強(qiáng)、安全性高、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛用于肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等各種類型腫瘤的治療。然而，隨著分子靶向藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用，其不良反應(yīng)問(wèn)題也日益凸顯，如皮膚毒性、血液學(xué)毒性、胃腸道毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、呼吸系統(tǒng)毒性及腎毒性等。其中，皮膚毒性是分子靶向藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。

2.1 皮炎

2.1.1 藥物種類。

常見(jiàn)分子靶向藥物包括表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）類和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑。其中，EGFR-TKIs 類是目前抗腫瘤藥物中最具代表性的分子靶向藥物。

2.1.2 分子靶向藥物相關(guān)皮炎的發(fā)病機(jī)制。

皮膚屏障功能異常是導(dǎo)致分子靶向藥物相關(guān)皮炎發(fā)生的主要原因，包括角質(zhì)層屏障、皮脂膜屏障及微環(huán)境屏障等。角質(zhì)層和皮脂膜在表皮細(xì)胞保護(hù)中發(fā)揮著重要作用，當(dāng)角質(zhì)層受損或皮脂膜受損時(shí)，細(xì)胞外液滲透到皮膚，可引起局部炎癥反應(yīng)，包括刺激性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎等。

2.1.3 皮膚免疫學(xué)機(jī)制。

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）及其配體（EGFR-TK）是皮膚屏障功能和抗腫瘤免疫應(yīng)答中關(guān)鍵的調(diào)控因子，在抗腫瘤作用中發(fā)揮重要作用。當(dāng)表皮細(xì)胞完整性受損或脂質(zhì)成分暴露時(shí)，會(huì)導(dǎo)致角質(zhì)層和皮脂膜功能障礙。

2.2 心臟毒性反應(yīng)

大分子單克隆抗體在傳統(tǒng)治療手段中應(yīng)用較少，具有廣譜的抗腫瘤效應(yīng)，但是在細(xì)胞毒性和心臟毒性方面有較大風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)引起心臟毒性。在小分子TKIs 中，阿霉素、表柔比星、氟尿嘧啶等已經(jīng)上市，但臨床應(yīng)用仍較少；卡培他濱已在歐洲上市并應(yīng)用于一線治療。小分子TKIs 雖然相對(duì)傳統(tǒng)治療手段副作用較少，但是其心臟毒性也不容忽視，主要表現(xiàn)為心肌缺血和心肌損傷。

3 小結(jié)

腫瘤已經(jīng)成為人類最大致死原因，發(fā)病率與死亡率均呈持續(xù)上升趨勢(shì)。基于目前惡性腫瘤的治療，傳統(tǒng)化療藥物已不能完全滿足臨床需求。新型抗腫瘤藥物靶向特定部位，一定程度上減少了毒副作用，顯著改善了腫瘤患者的死亡率和不良預(yù)后。惡性腫瘤的治療仍然是一個(gè)醫(yī)學(xué)難題，一直以來(lái)，抗腫瘤藥物的研究和開(kāi)發(fā)是腫瘤醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。隨著腫瘤治療臨床實(shí)踐的快速發(fā)展及新技術(shù)的不斷革新，腫瘤醫(yī)學(xué)正向精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療的方向轉(zhuǎn)變。靶向藥物、免疫治療藥物及基于新興制劑技術(shù)藥物等新型抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，為腫瘤患者提供了新的藥物治療選擇。另外，不同藥物靶點(diǎn)或作用機(jī)制的巧妙組合的藥物也是藥物研發(fā)的熱點(diǎn)，以實(shí)現(xiàn)抗腫瘤治療增效、降低不良反應(yīng)、改善腫瘤組織和細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性、抵抗多藥耐藥等作用，從而優(yōu)化藥物聯(lián)用的效果，并為患者提供一個(gè)療效更優(yōu)而不良反應(yīng)更小的治療策略，極具臨床應(yīng)用前景。