慢性心力衰竭合并肌少癥的診斷與發病機制研究進展

李雪，賈海玉

·綜 述·

慢性心力衰竭合并肌少癥的診斷與發病機制研究進展

李雪，賈海玉

內蒙古醫科大學附屬醫院老年醫學中心一病區，內蒙古呼和浩特 010050

肌少癥是一種以骨骼肌量減少、肌肉功能喪失為特征且與年齡相關的疾病，其發病率隨年齡增長而不斷升高。目前針對該疾病國際上沒有統一的診斷、評估及治療方法。心力衰竭是由各類心臟疾病引起心功能降低的疾病，以呼吸困難、活動耐量下降為臨床表現，其發病隱匿，常并發肌少癥等合并癥。研究表明，肌少癥會加重心力衰竭患者的臨床癥狀，不利于患者預后，給患者帶來沉重負擔。本文對心力衰竭合并肌少癥的診斷與發病機制研究進展進行綜述。

心力衰竭；肌少癥；診斷；發病機制

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由多種病因引起的心臟收縮和（或）舒張功能障礙疾病，其發病率和患病率隨年齡的增長而增加。據統計，我國心力衰竭的患病率為1.1%，發病率為275/10萬；25～64歲、65～79歲、80歲及以上人群心力衰竭患病率分別為0.57%、3.86%、7.55%；約40.5%的心力衰竭患者住院次數≥3次，嚴重影響患者的生存質量，亦增加醫療衛生資源負擔[1]。血管緊張素受體–腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）、鈉-葡萄糖耦聯轉運體2（sodium-glucose linked transporter 2，SGLT2）抑制劑、新型可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）刺激劑等新型抗心力衰竭藥物能降低心力衰竭的發病率、再住院率、病死率等，提高患者的生活質量[2]。心力衰竭具有多病共存、多重用藥等特點，其診治和管理難度大。肌少癥是一種肌肉萎縮性疾病，可影響患者的日常活動能力，增加跌倒、致殘風險，與心臟病、呼吸系統疾病和認知障礙等相關[3-5]。本文對心力衰竭合并肌少癥的診斷與發病機制研究進展進行綜述。

1 肌少癥的發生發展

肌少癥一詞最早由Rosenberg提出，是指與年齡相關的肌肉減少[6]。隨著年齡的增長，機體各項功能隨之下降，而體質量或肌肉質量的下降更加突出。2010年，歐洲老年肌少癥工作組發布肌少癥定義，認為肌少癥是一種與年齡增加相關的漸進性的骨骼肌質量減少、肌力降低、體能降低的綜合征，其能夠增加患者的致殘及死亡風險[7]。肌肉質量的測量方法包括CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、雙能X線吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）和生物電阻抗分析法（bioelectrical impedance analysis，BIA）4種方法。2018年WEGSOP總結過去幾年研究進展，為早期識別肌少癥患者推薦使用發現–評估–確診–嚴重程度分級的診斷流程對肌少癥進行診斷，即當患者出現跌倒、乏力、虛弱、步行速度緩慢等癥狀或體征時，應警惕肌少癥的可能，可進一步通過簡易五項問卷和肌肉質量測量對疾病及其嚴重程度進行診斷和評估[8]?！?019亞洲肌少癥診斷及治療共識解讀》[9]建議將DXA和BIA作為肌少癥研究和臨床治療的首選測量方法，并根據亞洲人的體型、飲食和生活習慣等特點，對肌少癥的診斷標準給予修訂。張仲迎等[10]研究顯示，通過超聲技術線陣探頭或凸陣探頭測量頦舌骨肌、腓腸肌內側頭的肌肉厚度，肌束最厚部分的橫截面積及小腿肌肌肉體積，能對肌少癥進行初步篩查。但受到操作技術不成熟、缺乏大樣本數據研究等因素的影響，使用超聲技術評估肌少癥尚未得到應用。

2 心力衰竭合并肌少癥的發病機制

肌少癥常與CHF、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等慢性或進行性疾病合并存在，增加患者死亡風險。研究顯示，CHF患者中的20%為肌少癥，并可能發展為心臟惡病質，增加患者的衰弱、致殘、跌倒、死亡風險，推測其可能是心力衰竭患者衰弱、生存率降低的預測因素之一[11]。馬璐瑤等[12]對心力衰竭合并肌少癥患者實施為期2個月的飲食和運動干預治療，結果表明實驗組患者的心功能指標及血清學指標均較治療前有所好轉，推測肌少癥可能導致CHF患者心功能進一步下降，增加其發病率及住院率，嚴重影響患者的生活質量。心力衰竭合并肌少癥的發生由多條途徑共同參與，包括營養物質及熱量攝入的減少、蛋白質過度消耗、代謝/激素狀態的變化、炎癥因子的循環水平、氧化物的蓄積、自噬障礙或過度激活等[13]。

2.1 運動量減少及營養不良

①低水平的體力活動是肌少癥的主要危險因素之一[14]。隨著年齡的增長，肌肉萎縮、功能下降明顯；而在心力衰竭的治療中，常要求患者減少活動，這就導致其活動耐量進一步降低，形成惡性循環。②營養物質攝入不足導致蛋白質合成較低。嚴重心力衰竭患者因體循環淤血，導致胃腸水腫，以致營養物質吸收不良甚至厭食，從而打破能量需求和消耗之間的平衡，使蛋白質分解增加。心力衰竭使心輸出量減少會導致骨骼肌血流量下降，加重組織缺血缺氧，導致乳酸堆積和肌肉功能障礙[15]。

2.2 激素分泌異常

2.2.1 生長激素和胰島素樣生長因子-1 生長激素（growth hormone，GH）-胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）軸在調節肌肉生長和分化中起重要作用，其缺乏會使肌肉質量及功能下降。IGF-1是由70個氨基酸組成的多肽，在血漿中以自分泌、旁分泌和內分泌方式發揮促進細胞生長、分化、再生的核心作用[16]。研究發現，IGF-1通過激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、Akt/糖原合成酶激酶3β兩條信號通路，促進骨骼肌蛋白質合成，防止骨骼肌萎縮，改善心功能，減少心肌細胞的凋亡[17-18]。CHF患者腎素–血管緊張素–醛固酮系統激活并產生血管緊張素Ⅱ，導致IGF-1激素水平下降并抑制IGF-1信號傳導，促進骨骼肌細胞凋亡，抑制蛋白質合成，激活自噬系統，增加蛋白質降解，從而導致骨骼肌萎縮[19]。研究證實，低水平IGF-1導致心肌細胞收縮力降低，增加患者心血管疾病風險，降低患者預后[20]。

2.2.2 睪酮 睪酮主要由雄性睪丸間質細胞和雌性卵巢卵泡膜細胞產生，部分由腎上腺產生，是人體的重要激素之一。睪酮除能夠促進男性生殖發育外，在肌肉骨骼肌和心血管系統中亦發揮重要作用[21]。一方面，睪酮通過激活肌衛星細胞促進肌肉的生長，增加肌肉蛋白質的合成，提高肌肉質量，增強肌肉力量；另一方面，睪酮可改善血管內皮功能，調節血脂代謝，抑制心臟纖維化，延緩心臟衰老，對心血管系統具有一定的保護作用。研究證實，血清睪酮水平降低與心力衰竭患者心肌損傷、運動能力降低、病死率升高有關[22]。另有研究表明，CHF患者睪酮水平較非心力衰竭患者明顯降低，低睪酮水平與肌肉質量減少、功能受損有關[23]。

2.2.3 肌肉生長抑制素 肌肉生長抑制素（myostatin，MSTN）是轉化生長因子-β家族成員之一，主要在肌肉組織中表達，通過自分泌和旁分泌負性調控骨骼肌的生長發育[24]。MSTN能抑制成肌細胞的增殖和分化，促進脂肪生成，同時還可觸發過氧化物的生成并增強氧化應激反應，激活泛素–蛋白酶體系統，促進骨骼肌肌肉萎縮。研究證實，CHF患者的MSTN水平升高，MSTN與氨基末端腦鈉肽前體、美國紐約心臟病學會心功能分級呈正相關，提示血清MSTN水平能反映CHF的嚴重程度，是CHF患者不良預后的預測因子[25]。MSTN水平升高可加重CHF患者的骨骼肌萎縮，導致肌少癥的發生。

2.3 炎癥反應

腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和超敏C反應蛋白是CHF合并肌少癥研究最多的炎癥因子。Meta分析表明，腫瘤壞死因子-α、C反應蛋白和IL-6水平升高與骨骼肌力量及質量下降有關[26]。炎癥因子通過抑制成肌細胞融合、刺激線粒體產生過多的活性氧化物、激活泛素-蛋白酶體系統，誘導骨骼肌細胞發生自噬和凋亡，加速骨骼肌蛋白質分解，從而引起肌肉萎縮[27]。炎癥因子還可導致血管內皮功能障礙，促進動脈粥樣硬化斑塊發展，從而發生心肌梗死；增強氧化應激反應，誘導心肌細胞凋亡，促進肌纖維母細胞增殖、分化和纖維化，促進心肌重構[28]。CHF患者機體長期處于低水平炎癥狀態，腫瘤壞死因子-α、C反應蛋白和IL-6等水平升高，骨骼肌蛋白質合成減少、分解增加，促進肌肉負性因子表達，加快蛋白質分解代謝，促進骨骼肌消耗[29]。

2.4 氧化應激與活性氧

活性氧包括羥自由基、超氧陰離子等，是細胞呼吸和新陳代謝的產物。在正常生理情況下，機體產生少量活性氧參與細胞信號傳導，并由超氧化物歧化酶、過氧化物酶等清除[30]。但在CHF等病理情況下，體內抗氧化系統、防御系統受損和（或）氧自由基生成過量，氧自由基累積過多，導致細胞損傷和死亡，此稱為氧化應激[31]?；钚匝醯倪^量累積會損傷參與心肌細胞興奮–收縮耦聯離子通道活性，降低肌絲對鈣的敏感性，影響心肌收縮力；還可通過誘導心臟成纖維細胞增殖，促進心肌細胞纖維化[32]。骨骼肌中活性氧的過量累積使線粒體呼吸鏈中斷、基質腫脹、膜破裂，導致細胞內三磷酸腺苷合成不足，骨骼肌自噬過度激活，導致不可逆的骨骼肌細胞損傷和死亡，從而加速肌少癥的發生[33]。

2.5 泛素-蛋白酶體系統

泛素–蛋白酶體系統是一種選擇性蛋白水解系統，由泛素活化酶E1、泛素結合酶E2、泛素連接酶E3及26S蛋白酶體組成。通過3種酶將小分子泛素標記到底物蛋白，即為泛素化反應，泛素化的底物蛋白被26S蛋白酶體識別并降解為小分子多肽，最終被蛋白水解酶徹底分解；泛素–蛋白酶體系統主要降解細胞內錯誤編碼、損壞、多余的蛋白質[34]。研究發現，CHF小鼠炎癥因子、肌肉生長抑制素水平升高，誘導E3連接酶的產生，使泛素–蛋白酶體系統過度激活，加重肌肉蛋白質降解，與肌少癥的發生密切相關[35]。

3 小結

老年CHF患者常伴有肌少癥，導致其生活質量嚴重下降，病死率顯著增加。肌少癥與CHF的發生機制尚未完全明確，推測可能與營養物質攝入不足、炎癥因子增加、激素水平紊亂等相關。及時篩查老年CHF患者是否合并肌少癥，建立早期評估方法和綜合治療策略，可有效延緩疾病進展，提高患者的生活質量。

[1] WANG H, CHAI K, DU M, et al. Prevalence and incidence of heart failure among urban patients in China: A national population-based analysis[J]. Circ Heart Fail. 2021, 14(10): e008406.

[2] 方理剛. 慢性心力衰竭治療的新時代[J]. 中國心血管雜志, 2021, 26(1): 1–4.

[3] YEUNG S S Y, REIJNIERSE E M, PHAM V K, et al. Sarcopenia and its association with falls and fractures in older adults: A systematic review and Meta-analysis[J]. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2019, 10(3): 485–500.

[4] PETERMANN-ROCHA F, GRAY S R, PELL J P, et.al. The joint association of sarcopenia and frailty with incidence and mortality health outcomes: A prospective study[J]. Clin Nutr, 2021, 40(4): 2427–2434.

[5] BENZ E, WIJNANT S R A, TRAJANOSKA K, et al. Sarcopenia, systemic immune-inflammation index and all-cause mortality in middle-aged and older people with COPD and asthma: A population-based study[J]. ERJ Open Res, 2022, 8(1): 00628–2021.

[6] ROSENBERG I H. Sarcopenia: Origins and clinical relevance[J]. J Nutr, 1997, 127(5 Suppl): 990S–991S.

[7] CRUZ-JENTOFT A J, BAEYENS J P, BAUER J M, et al. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on sarcopenia in older people[J]. Age Ageing, 2010, 39(4): 412–423.

[8] CRUZ-JENTOFT A J, BAHAT G, BAUER J, et al.Sarcopenia: Revised European consensus on definition and diagnosis[J]. Age Ageing, 2019, 48(1): 16–31.

[9] 姜珊, 康琳, 劉曉紅. 2019亞洲肌少癥診斷及治療共識解讀[J]. 中華老年醫學雜志, 2020, 39(4): 373–376.

[10] 張仲迎, 魏占云, 楊偉, 等. 超聲評估肌少癥的檢查方法[J]. 中華老年醫學雜志, 2022, 41(4): 373–378.

[11] SUZUKI T, PALUS S, SPRINGER J. Skeletal muscle wasting in chronic heart failure[J]. ESC Heart Fail, 2018, 5(6): 1099–1107.

[12] 馬璐瑤, 林萍, 王琴, 等. 老年慢性心力衰竭患者肌少癥的篩查及干預研究[J]. 中華全科醫學, 2022, 20(3): 419–423.

[13] CURCIO F, TESTA G, LIGUORI I, et al. Sarcopenia and heart failure[J]. Nutrients, 2020, 12(1): 211.

[14] NISHIKAWA H, FUKUNISHI S, ASAI A, et al. Pathophysiology and mechanisms of primary sarcopenia (review)[J]. Int J Mol Med, 2021, 48(2): 156.

[15] PHILIPPOU A, XANTHIS D, CHRYSSANTHOPOULOS C, et al. Heart failure-induced skeletal muscle wasting[J]. Curr Heart Fail Rep, 2020, 17(5): 299–308.

[16] BIAGETTI B, SIMó R. GH/IGF-1 abnormalities and muscle impairment: From basic research to clinical practice[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(1): 415.

[17] YOSHIDA T, DELAFONTAINE P. Mechanisms of IGF-1-mediated regulation of skeletal muscle hypertrophy and atrophy[J]. Cells, 2020, 9(9): 1970.

[18] LI Z, ZHU H, LIU C, et al. GSK-3β inhibition protects the rat heart from the lipopolysaccharide-induced inflammation injury via suppressing FOXO3A activity[J]. J Cell Mol Med, 2019, 23(11): 7796–7809.

[19] CABELLO-VERRUGIO C, MORALES M G, RIVERA J C, et al. Renin-angiotensin system: An old player with novel functions in skeletal muscle[J]. Med Res Rev, 2015, 35(3): 437–463.

[20] OBRADOVIC M, ZAFIROVIC S, SOSKIC S, et al. Effects of IGF-1 on the cardiovascular system[J]. Curr Pharm Des, 2019, 25(35): 3715–3725.

[21] CHUNG C C, LIN Y K, KAO Y H, et al. Physiological testosterone attenuates profibrotic activities of rat cardiac fibroblasts through modulation of nitric oxide and calcium homeostasis[J]. Endocr J, 2021, 68(3): 307–315.

[22] YOSHIHISA A, SUZUKI S, SATO Y, et al. Relation of testosterone levels to mortality in men with heart failure[J]. Am J Cardiol, 2018, 121(11): 1321–1327.

[23] 陳?；? AGYEKUM GODFRED AMFO, 何婷婷, 等. 雌二醇/睪酮比值、白細胞介素6、降鈣素原水平與慢性心衰的關系[J]. 中國循證心血管醫學雜志, 2021, 13(12): 1496–1501.

[24] LEE S J. Targeting the myostatin signaling pathway to treat muscle loss and metabolic dysfunction[J]. J Clin Invest, 2021, 131(9): e148372.

[25] CHEN P, LIU Z, LUO Y, et al. Predictive value of serum myostatin for the severity and clinical outcome of heart failure[J]. Eur J Intern Med, 2019, 64: 33–40.

[26] TUTTLE C S L, THANG L A N, MAIER A B. Markers of inflammation and their association with muscle strength and mass: A systematic review and Meta- analysis[J]. Ageing Res Rev, 2020, 64: 101185.

[27] YEO D, KANG C, ZHANG T, et al. Avenanthramides attenuate inflammation and atrophy in muscle cells[J]. J Sport Health Sci, 2019, 8(2): 189–195.

[28] FENG Y, YE D, WANG Z, et al. The role of interleukin-6 family members in cardiovascular diseases[J]. Front Cardiovasc Med, 2022, 9: 818890.

[29] MARKOUSIS-MAVROGENIS G, TROMP J, OUWERKERK W, et al. The clinical significance of interleukin-6 in heart failure: Results from the BIOSTAT-CHF study[J]. Eur J Heart Fail, 2019, 21(8): 965–973.

[30] YANG S, LIAN G. ROS and diseases: Role in metabolism and energy supply[J]. Mol Cell Biochem, 2020, 467(1-2): 1–12.

[31] MOHAMMADI A, BALIZADEH KARAMI A R, DEHGHAN MASHTANI V, et al. Evaluation of oxidative stress, apoptosis, and expression of microRNA-208a and microRNA-1 in cardiovascular patients[J]. Rep Biochem Mol Biol, 2021, 10(2): 183–196.

[32] VAN DER POL A, VAN GILST W H, VOORS A A, et al.Treating oxidative stress in heart failure: Past, present and future[J]. Eur J Heart Fail, 2019, 21(4): 425–435.

[33] FERRI E, MARZETTI E, CALVANI R, et al. Role of age-related mitochondrial dysfunction in sarcopenia[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(15): 5236.

[34] ZHANG H, PAN B, WU P, et al. PDE1 inhibition facilitates proteasomal degradation of misfolded proteins and protects against cardiac proteinopathy[J]. Sci Adv, 2019, 5(5): eaaw5870.

[35] GORTAN CAPPELLARI G, ALEKSOVA A, DAL FERRO M, et al. Preserved skeletal muscle mitochondrial function, redox state, inflammation and mass in obese mice with chronic heart failure[J]. Nutrients, 2020, 12(11): 3393.

內蒙古自治區自然科學基金面上項目（2021MS08148）

賈海玉，電子信箱：nmjiahaiyu@qq.com

（2022–09–22）

（2023–06–19）

R541.6

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.19.029