子宮內膜癌分子分型的研究進展

趙小清，張星光，馬建婷，張生枝，毛雪鋒，傅家欣

·綜 述·

子宮內膜癌分子分型的研究進展

趙小清，張星光，馬建婷，張生枝，毛雪鋒，傅家欣

余姚市人民醫院婦產科，浙江余姚 315400

子宮內膜癌前瞻性分子危險分類法（proactive molecular risk classifier for endometrial cancer，ProMisE）將子宮內膜癌分子分型分為DNA聚合酶ε催化亞基POLE核酸外切酶域突變型、錯配修復缺陷型、p53野生型和p53突變型。本文就ProMisE分子分型的研究進展和臨床意義等作一綜述，以期為子宮內膜癌的臨床診療提供理論依據。

子宮內膜癌；ProMisE分子分型；臨床意義

2013年，癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）數據庫對373例子宮內膜癌（endometrial carcinoma，EC）進行基因組、轉錄組和蛋白質組學特征分析，將EC分為DNA聚合酶ε催化亞基POLE超突變、微衛星高度不穩定（microsatellite instability high，MSI-H）、低拷貝數變異體和高拷貝數變異體共4種亞型[1]。TCGA數據庫EC分子分型雖全面、準確，但其檢測需使用新鮮、冷凍組織，基因分析價格較高，時間較長，不適用于子宮內膜活檢，且未包含透明細胞癌、未分化癌、癌肉瘤等組織學類型，其臨床應用的實用性較差[2]。Talhouk等[3-4]基于TCGA數據庫，提出子宮內膜癌前瞻性分子危險分類法（proactive molecular risk classifier for endometrial cancer，ProMisE），并證明其適用于子宮內膜診斷性刮宮標本。ProMisE能夠準確預測子宮切除術后病灶標本的分子特征，并在后續研究中將臨床病理特征與分子生物學信息相結合，為EC的診斷、治療及預后評估提供指導[5]。本文就ProMisE分子分型的研究進展、臨床意義等作一綜述。

1 ProMisE分型方法

2015年，Talhouk等[3]基于TCGA數據庫和EC隊列研究，利用免疫組織化學染色（immunohistochemistry staining，IHC）技術檢測錯配修復（mismatch repair，MMR）蛋白及p53蛋白，替代微衛星不穩定狀態聚合酶鏈反應檢測和體細胞拷貝分析；利用二代測序技術檢測POLE核酸外切酶基因第9～14號外顯子區域，將EC劃分為錯配修復缺陷型（mismatch repair deficient，MMR-D）、POLE核酸外切酶域突變型（POLE exonuclease domain mutation，POLE EDM）、p53突變型（p53 abnormal，p53-abn）和p53野生型（p53 wild-type，p53-wt）共4種不同預后的亞型；其結果與TCGA數據庫各分子分型比例接近，分子分型結果可信。具體檢測方法：應用IHC技術對4種MMR蛋白MLH1、PMS2、MSH2及MSH6進行檢測，多個或單個MMR蛋白若有缺失則歸為MMR-D亞型；如無缺失則行第2步檢測，對POLE核酸外切酶第9～14號外顯子區域進行測序，突變者歸為POLE EDM亞型；對無突變者行第3步檢測，應用IHC技術檢測p53蛋白的表達水平，p53表達水平為2+及以上或完全缺失者歸為p53-abn亞型；其余則歸為p53-wt亞型。

2 ProMisE各分型特點

2.1 MMR-D亞型

MMR-D亞型對應TCGA數據庫的MSI-H。人MMR基因突變導致MMR蛋白表達異常，細胞修復功能缺失，DNA復制過程中堿基錯配喪失修復功能而造成積累，從而導致微衛星不穩定的發生。MMR-D亞型具有較高的突變負荷，占EC的25%～30%。MMR-D亞型多為高級別子宮內膜樣癌伴腫瘤內淋巴細胞浸潤，與子宮內膜樣癌分期晚、級別高、深肌層浸潤及淋巴脈管間隙浸潤等不良預后因素相關，僅次于p53-abn亞型，這也是多數晚期腫瘤為MMR-D亞型的原因[6]。因MMR-D亞型能夠誘發較強的抗腫瘤免疫應答，常伴有腫瘤內或腫瘤周圍淋巴細胞浸潤，在4種分型中其預后處于中等位置[7]。MMR-D亞型的高腫瘤突變負荷及免疫浸潤使其成為免疫檢查點抑制劑的研究熱點。針對程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1途徑的免疫檢查點抑制劑被認為是MMR-D亞型等腫瘤的潛在治療策略[8]。2017年，程序性死亡蛋白-1抑制劑帕博利珠單抗經美國食品藥品監督管理局批準用于無法切除或復發轉移MSI-H和MMR-D實體腫瘤的治療[9]。多部EC診療指南推薦帕博利珠單抗用于MSI-H/MMR-D晚期EC的二線治療[10-11]。Reijne等[12]研究指出，MMR-D亞型患者或許對放療更敏感，MMR狀態可作為預測生物標志物使患者受益。推測MMR-D可能發揮放療增敏劑作用，改變DNA修復途徑，從而強化放療的治療效果。

2.2 POLE EDM亞型

POLE EDM亞型對應TCGA數據庫分子分型中的POLE超突變組。POLE參與細胞核DNA的復制，在DNA復制和堿基錯配識別修復中起重要作用。當POLE基因發生突變時，錯配堿基無法被識別和修復，體細胞突變率升高。POLE EDM亞型約占EC的10%，為占比最少的分型。POLE EDM亞型患者的臨床病理特征表現為年齡小，腫瘤分期較早，多為高級別子宮內膜樣癌，且常伴顯著的腫瘤內或腫瘤周圍淋巴細胞浸潤。Wortman等[13]研究發現，POLE超突變型EC患者的10年生存率為100%。另有研究證明，在EC的4種分型中，POLE EDM亞型的預后最好，這主要基于患者本身良好的生物學行為[14-15]。

研究發現，POLE基因突變的胚胎干細胞對核苷酸類似物阿糖胞苷和氟達拉濱具有更高的敏感性，推測POLE EDM亞型患者有可能從核苷酸類似物治療中獲益[16]。POLE EDM亞型與MMR-D亞型有相似的體細胞高突變率及免疫浸潤。Wang等[17]通過大數據整合分析發現，POLE/POLD1基因突變可作為預測免疫治療獲益的獨立指標，POLE/POLD1突變患者經免疫治療后的總生存期顯著延長，其中74%為非MSI-H狀態。

這些研究引發對該型的一些思考：在晚期腫瘤中，發生POLE突變的可能性極小，因此如果在活檢或診刮中發現為POLE EDM亞型，術中是否可避免淋巴結清掃；對于G3、淋巴管浸潤、有肌層深度侵襲這些高危因素的POLE EDM亞型EC患者，常規的輔助化療、放療是否有意義；對有生育要求的年輕女性此亞型是否可作為保守治療的指征等。

2.3 p53-abn亞型

p53-abn亞型對應TCGA數據庫高拷貝數型，其突變頻率最低，具有廣泛的體細胞拷貝數變異。p53-abn亞型是最高比例的高級別G3、腫瘤晚期、非子宮內膜樣組織類型，其侵襲性最高，一般出現在年齡較大、較瘦的女性中。Meta分析研究顯示，p53-abn亞型表現出最不利的組織病理學特征，其不良組織病理學特征發生率最高，預后最差，應盡早行術后輔助治療[6]。TP53突變常伴有erb-b2受體酪氨酸激酶2基因擴增，編碼同源重組缺陷及人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth receptor 2，HER2），多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑和鉑類基礎化療對此分型EC有較好的治療效果[18]。研究發現，曲妥珠單抗聯合卡鉑–紫杉醇可使Ⅲ/Ⅳ期或復發HER2高表達漿液性EC患者的無進展生存期由8個月延長至13個月[19]。

2.4 p53-wt亞型

p53-wt亞型是典型的低級別、腫瘤低分期、子宮內膜樣組織類型，預后僅次于POLE EDM亞型，突變頻率較低[3-14]。p53-wt亞型對激素治療敏感，此亞型的年輕患者適合保留生育能力的治療[20]。

3 臨床應用價值

3.1 對臨床診斷的補充

對組織形態學相近、病理難以明確的EC患者，其分子分型更具指導價值。ProMisE能在早期篩查出MMR基因胚系突變引起的Lynch綜合征，盡早行干預治療。

3.2 對預后的預測價值

Talhouk等[4]研究顯示，4個亞型的EC患者的總生存期、無進展生存期、疾病嚴重程度評分具有顯著差異。這與Kommoss等[14]、Raffone等[6]研究獲得的預后分級一致，預后由好到壞的順序依次為POLE EDM、p53-wt、MMR-D、p53-abn，提示該分子分型適用于臨床，可提供獨立的預后信息。

3.3 對治療的指導價值

EC的不同分子分型有不同的病理學特征及預后，針對不同的治療方式有不同的適應性。大量臨床研究結果推測，應用EC分子分型有可能實現EC治療的個體化、精準化、標準化。

3.3.1 手術范圍選擇 POLE EDM亞型預后極好，幾乎很少發生淋巴結轉移。15%的EC患者為年輕女性，其希望避免手術絕經和（或）保留生育能力。子宮內膜組織活檢的分子分型可成為臨床醫生評估并選擇手術方式、手術范圍的有效方式，為有需要的患者保留生育功能，減少不必要的淋巴清掃，減少手術并發癥[21]。

3.3.2 輔助治療選擇 León-Castillo等[22]研究發現，無論是EC的何種組織學類型，TP53突變型腫瘤輔助放化療都能夠顯著改善患者的無復發生存時間，表明p53-abn亞型可從化療中獲益。EC中的POLE EDM亞型患者無論是否接受化療都具有極好的無復發生存時間。EC患者均應進行分子分型檢測，Ⅰ～Ⅱ期EC的POLE EDM亞型患者可考慮不行輔助治療[23]。p53-wt亞型的孕激素治療的完全緩解率更高，此亞型適合孕激素保育療法[20,24]。

3.3.3 靶向免疫治療選擇 p53信號通路與高發生率的同源重組缺陷及HER2的高表達相關[25]。

3.3.4 聯合治療 免疫治療聯合靶向治療表現出較好的抗腫瘤活性及安全性[26]。基于EC分子分型，將免疫療法與其他靶向藥物或化療相結合的研究逐漸受到學者關注。

4 總結與展望

綜上所述，通過ProMisE不僅能快速、便捷、經濟地獲得EC分子分型，還能更早地通過診刮病理判斷預后、指導手術并行相關輔助治療，使患者獲得個體化綜合治療。當前，EC的4種亞型分類無法滿足精準治療的醫療需求。部分MMR-D亞型和POLE EDM亞型會同時出現p53突變，其預后判斷和治療方法的選擇無統一標準。后續需要更多的回顧性和前瞻性研究，進一步擴充亞洲人群研究數據，總結疾病特點及治療方法，形成一套更加成熟的治療方案。

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