基于土壅木郁理論探討2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的改變

劉璐，張翕宇，彭思涵，康健，劉椏

·綜 述·

基于土壅木郁理論探討2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的改變

劉璐1，張翕宇1，彭思涵1，康健2，劉椏1

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸科，四川成都 610075

應(yīng)用中醫(yī)藥調(diào)節(jié)2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，對(duì)該疾病的防治具有重要意義。從中醫(yī)角度看，土壅木郁為其發(fā)病關(guān)鍵。土壅木郁理論是肝脾同病的一種，因脾失健運(yùn)、水濕內(nèi)停、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、上蒸肝膽，致疏泄不利；通過肝脾同調(diào)，使運(yùn)化順暢，代謝正常。中醫(yī)辨證論治有利于2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，減輕患者臨床癥狀，延緩疾病進(jìn)展。本文對(duì)土壅木郁理論下2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為該疾病的臨床診治提供依據(jù)。

土壅木郁；2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝病；腸道內(nèi)環(huán)境；腸道菌群

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）與非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）同屬代謝性疾病，二者具有較強(qiáng)的雙向關(guān)系，其發(fā)病擁有共同土壤，如胰島素抵抗、脂代謝異常等內(nèi)在代謝紊亂[1]。我國NAFLD發(fā)病率為29.2%，臨床上繼發(fā)于T2DM的NAFLD患者尤為多見，其發(fā)病率為49%～62%，顯著高于非糖尿病患者[2-5]。NAFLD是一種除外過量飲酒和其他明確傷肝因素所致的、以肝臟脂肪積聚為主要病理表現(xiàn)的慢性肝臟疾病，是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，亦稱之為代謝相關(guān)脂肪性肝病，目前已成為全球慢性肝病的主要病因之一[2-3]。在肥胖和T2DM患者中，NAFLD發(fā)病率為70%～80%[4]。患者肝細(xì)胞糖脂代謝功能顯著降低，肝細(xì)胞的增殖和分化受到影響，從而加速肝細(xì)胞向肝纖維化、肝硬化方向進(jìn)展[6]。T2DM為NAFLD進(jìn)展提供代謝條件，并影響其嚴(yán)重程度和疾病預(yù)后；同時(shí)NAFLD亦會(huì)增加患者患糖尿病及相關(guān)心血管和腎臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)藥通過整體綜合調(diào)治，延緩病情進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量，具有安全無毒、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，在該疾病的治療中具有一定優(yōu)勢(shì)。

肝臟是最大的消化腺，輔助脾胃運(yùn)化水谷精微；而胃腸是維持人體生命的基本器官。腸道和肝臟的解剖關(guān)系密切，腸道菌群通過腸–肝軸參與T2DM合并NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程。運(yùn)用中醫(yī)辨證治療方法改善患者腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)已成為臨床診療的新方向。T2DM合并NAFLD的中醫(yī)病名為消渴、肝癖，其發(fā)病與肝失調(diào)達(dá)、脾失健運(yùn)密切相關(guān)。本文基于腸道內(nèi)環(huán)境，從土壅木郁理論綜述T2DM合并NAFLD的病因病機(jī)，以期為其診療提供理論依據(jù)。

1 土壅木郁致T2DM合并NAFLD的病機(jī)演變

甲木為膽，乙木為肝；戊土為胃，己土為脾。中焦脾胃乃氣血生化之源，脾升胃降調(diào)節(jié)全身氣機(jī)運(yùn)行。正常情況下，木制約土；病理情況下，存在木旺乘土、土虛木乘兩種狀態(tài)。《四圣心源·脈法解》云：“木生于水而長于土，土氣沖和，則肝隨脾升，膽隨胃降，木榮而不郁。土弱而不能達(dá)木，則木氣郁塞，肝病下陷而膽病上逆。”土壅與木郁互為因果，常一病俱病。木賴土之滋養(yǎng)，故能升發(fā)調(diào)暢；土賴木之疏泄，故可運(yùn)化散精。若多種病因影響脾胃，形成中土壅滯不通而使得木郁不暢，即土壅木郁；木郁亦使脾土運(yùn)化受損，影響中焦升降之功。土壅與木郁相互影響，在肝脾失和的惡性循環(huán)中助推病情進(jìn)展。

現(xiàn)代人多食高糖、肥膩、辛辣食物，脾胃受損，清陽之氣不能隨脾氣而上升，水谷精微運(yùn)化轉(zhuǎn)輸失常。一方面，津液不能布散全身發(fā)揮濡養(yǎng)作用，肝失滋養(yǎng)可導(dǎo)致疏泄功能失常；另一方面，濕聚成痰停滯，中焦阻滯氣機(jī)，加重脾胃氣機(jī)升降失常，進(jìn)而影響肝氣升發(fā)，氣郁不疏。當(dāng)今社會(huì)人們工作、生活壓力大，憂思多慮耗傷脾氣，多思則脾氣壅滯不通，加之久坐少動(dòng)，使得人體氣機(jī)郁結(jié)不通而升降失常，如此氣滯、痰濕停滯，膏脂堆積則形成肥胖，津液失于轉(zhuǎn)輸布散，或諸邪郁而化熱，損耗人體津液，導(dǎo)致消渴合并肝癖。

1.1 起病之初多為土壅

糖尿病古時(shí)稱之為消渴。《素問·奇病論》曰：“此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者，令人內(nèi)熱，甘者，令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”消渴之人，常喜食肥甘厚味，初期常為實(shí)證，中焦氣滯而成土壅。目前，人們較為認(rèn)可的NAFLD中醫(yī)病名有脅痛、積聚、痰濁、積證、肥氣、黃疸等[7]。《難經(jīng)》曰：“肝之積，名曰肥氣。”一是過食肥甘所致；二是水谷精微攝入過多堆積于體內(nèi)，化為肥脂。糖尿病合并脂肪肝在起病早期多呈土壅狀態(tài)。

1.2 土壅木郁為病機(jī)關(guān)鍵

《靈樞·五變》曰：“怒則氣上逆，胸中蓄積，血?dú)饽媪簦y皮充肌，血脈不行，轉(zhuǎn)而為熱，熱則消肌膚，故為消癉。”怒則氣逆，氣機(jī)在胸中蓄積，氣血無法運(yùn)行因而留滯于皮膚肌肉，內(nèi)蘊(yùn)生熱，消耗津液使人消瘦。肝藏血，腎藏精，精血互滋互生，肝血依賴腎精滋養(yǎng)，腎精又賴于肝血滋養(yǎng)，稱為肝腎同源，故肝木氣郁亦會(huì)導(dǎo)致腎陰損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致消渴。土壅引起中焦氣滿，導(dǎo)致濕熱內(nèi)蘊(yùn)、胃熱，出現(xiàn)多食易饑；脾失健運(yùn)，津液不布，出現(xiàn)口渴；脾失升清導(dǎo)致水液下注膀胱，小便頻數(shù)；精微物質(zhì)下注，隨尿液排出，故小便味甜。土氣壅滯，不僅影響胃的受納、腐熟及脾的運(yùn)化功能，若食入肥甘厚味，亦可淫精于脈，聚為痰濕化脂，膏脂不化，蘊(yùn)結(jié)于肝[8]。土壅、木郁相互影響，在肝脾失和的惡性循環(huán)中助推病情進(jìn)展，土壅木郁為T2DM合并NAFLD形成的病機(jī)關(guān)鍵。

1.3 久病必虛，痰阻血瘀而致病深

土壅木郁初期病位在肝脾，氣血運(yùn)行不暢而成瘀，津液失布而成濕痰，濕痰瘀留滯于肝，最終導(dǎo)致痰濕互結(jié)（中度脂肪肝），甚至痰瘀互結(jié)（重度脂肪肝）[9]。然久病及腎，日久肝脾腎三臟俱虛，最終可見多個(gè)臟腑虧損，功能障礙，氣血逆亂，致氣、血、陰、陽虛損，正虛與邪實(shí)相互膠結(jié)，邪實(shí)阻滯氣血運(yùn)行，形成虛實(shí)夾雜的惡性循環(huán)。T2DM合并NAFLD后期常五臟俱虛，痰濕瘀血夾雜，或可合并土壅木郁，而致病情復(fù)雜。

綜上，土壅木郁為T2DM合并NAFLD發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī)。仝小林認(rèn)為，土壅木郁為代謝綜合征的發(fā)病關(guān)鍵，導(dǎo)致肝臟糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗；T2DM合并NAFLD患者的治療多從土壅木郁著手，注重調(diào)肝，可以大柴胡湯、茵陳蒿湯等為基礎(chǔ)進(jìn)行加減治療[10]。樸春麗從土壅木郁著眼，調(diào)理肝脾，運(yùn)用清熱利濕、健脾疏肝法，以自擬加味大柴胡湯治療T2DM合并血脂紊亂亦獲良效[11]。

2 腸道內(nèi)環(huán)境與T2DM合并NAFLD的關(guān)系

腸道內(nèi)的細(xì)菌、真菌、病毒等與其所處腸道環(huán)境共同組成腸道內(nèi)環(huán)境；當(dāng)多種因素致腸道微生物的數(shù)量和結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時(shí)，便會(huì)引起腸道內(nèi)環(huán)境失衡，從而增加T2DM合并NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[12-16]。

腸道內(nèi)環(huán)境受以下物質(zhì)影響：①脂多糖。脂多糖是革蘭陰性菌外膜上的內(nèi)毒素，細(xì)菌分解后被釋放，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)；脂多糖可使單核細(xì)胞功能受損，抗炎能力下降，進(jìn)而引發(fā)T2DM；脂多糖也可誘導(dǎo)組織炎癥反應(yīng)，通過脂多糖-Toll樣受體4信號(hào)通路在肝損害中發(fā)揮重要作用[17-19]。②短鏈脂肪酸。短鏈脂肪酸能夠調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變影響短鏈脂肪酸的產(chǎn)生；通過調(diào)控胃腸道激素分泌、胰島素敏感性及糖脂代謝，改善高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD[20-22]。③膽汁酸。膽汁酸作為膽汁的重要成分，對(duì)糖脂代謝、內(nèi)分泌代謝及免疫反應(yīng)等具有調(diào)節(jié)作用，能夠影響T2DM合并NAFLD的發(fā)生、發(fā)展[23]。研究發(fā)現(xiàn)，降脂益生菌通過調(diào)節(jié)腸道法尼醇X受體–成纖維細(xì)胞生長因子15信號(hào)通路，改善小鼠膽汁酸的代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善肝組織脂肪變性，降低肝、腸炎癥水平，修復(fù)腸黏膜屏障[24]。④膽堿代謝。膽堿通過其代謝產(chǎn)物三甲胺影響肝內(nèi)脂質(zhì)和膽固醇代謝，在高脂飲食中，微生物群將膽堿轉(zhuǎn)化為三甲胺并將其氧化，導(dǎo)致膽堿生物利用度下降[25-26]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著氧化三甲胺水平的增加，T2DM的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[27]。楊海琳等[28]通過蛋氨酸–膽堿缺乏飲食喂養(yǎng)，構(gòu)建代謝相關(guān)脂肪性肝病小鼠模型，同樣證明膽堿缺乏與脂肪肝的發(fā)生存在直接或間接關(guān)系。

3 土壅木郁與腸道內(nèi)環(huán)境失衡病機(jī)相契合

土壅木郁，機(jī)體陰陽失衡，腸道菌群比例失調(diào)，免疫力降低，腸道內(nèi)環(huán)境平衡被打破，誘發(fā)T2DM合并NAFLD。

3.1 土壅則氣血郁滯，正不抗邪

中醫(yī)認(rèn)為脾胃與大、小腸關(guān)系密切，其病變可導(dǎo)致腸功能紊亂。脾胃為氣血生化之源、后天之本，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腸道吸收營養(yǎng)物質(zhì)”的功能高度契合[14]。腸道菌群寄生于腸道內(nèi)，影響腸道攝取精微物質(zhì)，在消化食物、攝取營養(yǎng)、水液代謝及二便排出等方面起重要作用。土壅可導(dǎo)致水谷精微失于運(yùn)化輸布，痰濕瘀結(jié)于體內(nèi)，影響腸道吸收功能，改變腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致腸道菌群中的某些菌株或代謝通路發(fā)生改變[15]。《黃帝內(nèi)經(jīng)》指出“正氣存內(nèi)，邪不可干”，人一身之正氣是人體抗拒外邪的保障，類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的黏膜屏障及免疫功能[29]。腸道擁有復(fù)雜的防御系統(tǒng)，能抵抗病原體感染，同時(shí)保持對(duì)共生微生物群的耐受性，這對(duì)正常機(jī)體功能至關(guān)重要。腸道菌群代謝產(chǎn)物通過固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的激活、分化和成熟發(fā)揮作用，繼而調(diào)節(jié)抑炎或促炎反應(yīng)，保持腸道免疫平衡，防止病原菌感染[30]。土壅則正氣無以化，機(jī)體無力抵抗外邪，久則虛實(shí)夾雜，百病由生。腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)被打破，影響其吸收及免疫功能，增加T2DM合并NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 木郁則腸失健運(yùn)，腑氣不暢

《金匱要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾。”《四圣心源》曰：“木生于水而長于土，土氣沖和，則肝隨脾升，膽隨胃降，木榮而不郁。土壅而不能達(dá)木，則木氣郁塞，肝病下陷而膽病上逆。”進(jìn)一步說明肝、脾的生理病理相關(guān)性。肝主疏泄不僅是疏泄氣機(jī)，調(diào)暢情志，還包括助脾運(yùn)化，與西醫(yī)認(rèn)為的肝臟分泌膽汁、促進(jìn)食物消化吸收功能類似[31]。中醫(yī)認(rèn)為肝與大腸相通。《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義·臟腑通治》曰：“肝與大腸通，肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經(jīng)為主。”在中醫(yī)學(xué)中，大腸并不單指一種器官，而是對(duì)一類生理功能的概括，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解剖學(xué)中盲腸、闌尾、直腸、肛門的總稱。中醫(yī)學(xué)中肝、腸的關(guān)系與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸–肝軸理論高度契合，表明腸道與肝臟存在解剖和功能上的關(guān)聯(lián)[32]：①肝臟為肝動(dòng)脈與門靜脈雙重供血系統(tǒng)，其中大部分血液由與門靜脈相連的腸道供給；②肝臟分泌的約95%的膽汁酸會(huì)被腸道重新吸收，通過門靜脈輸送回肝臟，這個(gè)過程被稱為腸肝循環(huán)。

木郁狀態(tài)下，腸道菌群及微生態(tài)隨之發(fā)生變化，直接影響腸道屏障功能，既可直接通過腸-肝軸損害肝臟，亦可影響胃腸功能，合并土壅，使病情進(jìn)一步加重[29,31]。

4 經(jīng)驗(yàn)用方闡述

對(duì)T2DM合并NAFLD早期辨證屬土壅木郁者，臨床治療應(yīng)當(dāng)從肝、脾入手，側(cè)重主證、兼顧次證選方用藥。

加味楂曲飲是可用于NAFLD治療的中藥復(fù)方，通過中醫(yī)辨證論治調(diào)節(jié)陰陽，達(dá)到機(jī)體平和之效。加味楂曲飲由焦山楂、生山楂、神曲、荷葉、澤瀉、丹參、姜黃、絞股藍(lán)、枸杞、柴胡等組成，多項(xiàng)研究證實(shí)其對(duì)NAFLD具有一定的療效。該藥方中的焦山楂、生山楂、神曲、荷葉能夠消食健脾，化瘀泄?jié)幔坏ⅰ⒔S能夠活血化瘀；絞股藍(lán)能夠清熱補(bǔ)虛；枸杞、澤瀉能夠補(bǔ)腎泄?jié)幔怨滔忍熘荆徊窈幦敫危什菡{(diào)和諸藥[33-34]。從肝脾入手，又兼顧先天之本，全方共奏疏肝健脾、化濁散瘀、補(bǔ)腎之功。既往研究證實(shí)，該方具有保肝降酶、改善大鼠胰島素抵抗、減少游離脂肪酸生成的作用；同時(shí)還能夠通過抑制肝組織細(xì)胞色素氧化酶P450-2E1亞型水平、抑制氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，緩解NAFLD病變程度[33-36]。加味楂曲飲扶正祛邪，肝脾腎兼顧，化濁消脂，具有很強(qiáng)的適用性，對(duì)T2DM合并NAFLD屬土壅木郁者標(biāo)本兼顧，調(diào)節(jié)其病理狀態(tài)，起到綜合防治的作用。

5 小結(jié)

土壅木郁，機(jī)體陰陽氣血失于調(diào)和，妨礙水谷精微的吸收、水液的代謝及正氣的產(chǎn)生，影響機(jī)體健康，易罹患T2DM合并NAFLD。腸道內(nèi)環(huán)境與宿主健康關(guān)系緊密，臨床采用中醫(yī)精準(zhǔn)辨證，將土壅木郁致病學(xué)說與腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡理論相結(jié)合，通過中醫(yī)藥健脾疏肝，陰陽調(diào)和，改善內(nèi)在代謝，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，防治T2DM合并NAFLD。中醫(yī)傳統(tǒng)理論土壅木郁與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道微生態(tài)理論相結(jié)合，能夠更加科學(xué)、全面地認(rèn)識(shí)T2DM合并NAFLD的發(fā)生和發(fā)展，豐富中醫(yī)臨床診療辨證思路。

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四川省中醫(yī)藥管理局科學(xué)技術(shù)研究專項(xiàng)課題（2021MS504）

劉椏，電子信箱：Liuyaya918@163.com

（2022–10–29）

（2023–06–16）

R256；R587.1

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.19.031