健脾護腸解毒湯保留灌腸治療早期乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭腸源性內毒素血癥臨床研究※

張向磊 李新煥 盧立偉 王 琳 丁廣智△

[1.青島大學附屬青島市海慈醫院(青島市中醫醫院)消化中心,山東 青島 266000;2.青島大學附屬青島市海慈醫院(青島市中醫醫院)疾控科,山東 青島 266000;3.青島大學附屬青島市海慈醫院(青島市中醫醫院)小兒二科,山東 青島 266000]

乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是臨床上消化內科常見的危急重癥,其發生機制目前認可度較高的為“三重打擊”[1]及“二次打擊”[2]學說。但無論哪種學說,均提出腸源性內毒素血癥(intestinal endotoxemia,IETM)在肝衰竭的發生、進展及預后等各個環節均起著關鍵作用[3-6]。國內外研究表明,肝衰竭時腸黏膜屏障受損、腸內菌群失調及炎性反應是IETM產生的基本機制[7-9],而IETM形成后又會加重肝衰竭。因此,修復腸屏障功能、清除腸源性內毒素是治療HBV-ACLF的關鍵。2019年1月至2021年12月,我們應用健脾護腸解毒湯保留灌腸治療早期HBV-ACLF-IETM 30例,并與乳果糖口服溶液保留灌腸治療30例對照觀察,結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例均為我院消化中心住院患者,按照隨機數字表法分為2組。治療組30例,男16例,女14例;年齡20～65歲,平均(37.36±7.74)歲;乙肝病程16～33年,平均(22.62±8.02)年。對照組30例,男18例,女12例;年齡19～60歲,平均(41.63±8.87)歲;乙肝病程16～34年,平均(21.82±8.93)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 符合早期HBV-ACLF診斷標準(參照《肝衰竭診治指南(2018版)》)[10],同時符合IETM診斷標準[11]。

1.2.2 納入標準 6個月內未使用過對肝、腎功能有較嚴重影響的藥物;3個月內未參加過其他藥物試驗;年齡18～65歲;本研究經醫院醫學倫理委員會審批同意(編號:2018HC11LQ008),患者自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 合并嚴重的各系統原發病患者;有嚴重的精神疾病患者;妊娠期或哺乳期女性;因各種原因依從性差、無法按規定用藥或檢查化驗者;8周內進行人工肝治療的患者;其他類型的ACLF患者。

1.3 治療方法 2組均予對癥治療,包括臥床休息,維持機體能量、電解質和酸堿平衡。注射用還原型谷胱甘肽(山東綠葉制藥有限公司,國藥準字H20030001)2.4 g,加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中,異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業集團股份有限公司,國藥準字H20051942)200 mg,加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中,均每日1次靜脈滴注,保肝護肝,視情況予人血白蛋白。

1.3.1 治療組 予健脾護腸解毒湯保留灌腸。藥物組成:大黃3 g,黃芩12 g,赤芍30 g,茯苓30 g,薏苡仁30 g,甘草6 g,炒山藥24 g。由我院藥劑科提供,患者取左側臥位,健脾護腸解毒湯100 mL保留灌腸,留置時間30 min,每日2次。

1.3.2 對照組 予乳果糖口服溶液(Abbott Biologicals B.V.,國藥準字H20171057)15 mL,加入0.9%氯化鈉注射液100 mL稀釋保留灌腸,方法同治療組。

1.3.3 療程 2組均治療28天。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后肝功能指標丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBiL)、白蛋白(ALB)變化。②采用動態濁度法檢測內毒素(ET)水平,凝固法檢測凝血酶原活動度(PTA)。③采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定炎癥因子血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-8。④測定腸黏膜通透性指標D-乳酸(D-LAC)、二胺氧化酶(DAO)。⑤采用健康狀況調查簡表(SF-36)[12]評價治療前后生活質量變化。

1.5 療效標準 顯效:治療后主要癥狀、體征較治療前明顯減輕,ET水平恢復正常或達到大致正常,ALT、AST、TBiL下降≥70%;有效:治療后主要癥狀、體征較治療前減輕,ET水平較治療前下降>30%,ALT、AST、TBiL下降≥30%;無效:主要癥狀、體征無改善,實驗室指標無明顯改善,甚或加重[10]。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組死亡情況比較 治療組30例,死亡7例(23.3%);對照組30例,死亡11例(36.7%)。治療組死亡率低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組療效比較 治療組總有效率95.7%(22/23),對照組總有效率78.9%(15/19),治療組療效優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.3 2組治療前后肝功能指標比較 2組治療后ALT、AST、TBiL均較本組治療前降低(P<0.05),ALB較本組治療前升高(P<0.05),比較差異均有統計學意義;治療后治療組ALT、AST、TBiL均低于對照組(P<0.05),ALB高于對照組,比較差異均有統計學意義。見表2。

表2 2組治療前后肝功能指標比較

2.4 2組治療前后ET、PTA比較 2組治療后ET較本組治療前降低(P<0.05),PTA較本組治療前升高(P<0.05);治療后治療組ET低于對照組(P<0.05),PTA高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后ET、PTA比較

2.5 2組治療前后炎癥因子比較 2組治療后TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后炎癥因子比較

2.6 2組治療前后腸黏膜通透性指標比較 2組治療后D-LAC、DAO均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05),比較差異有統計學意義。見表5。

表5 2組治療前后腸黏膜通透性指標比較

2.7 2組治療前后SF-36評分比較 治療組23例,治療前SF-36評分平均(45.57±3.65)分,治療后SF-36評分平均(83.54±5.54)分;對照組19例,治療前SF-36評分平均(46.64±4.04)分,治療后SF-36評分平均(76.68±4.6)分。2組治療后SF-36評分均較本組治療前升高(P<0.05),且治療組升高更明顯(P<0.05)。

3 討論

ACLF是指在慢性肝病基礎上發生的急性劇烈肝損害而導致的肝功能失代償,是以凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床綜合征,病死率高。肝衰竭可導致肝細胞破裂壞死,出現肝功能的異常,并且HBV持續感染不斷誘導肝細胞炎性損害,進而肝臟合成白蛋白、膽紅素代謝出現異常。肝臟也是合成凝血因子的主要場所,故肝衰竭患者合成凝血因子的能力下降,繼發凝血功能異常。

HBV-ACLF-IETM是現代醫學病名,根據其臨床表現、病因病機等,現代醫家多將其歸為中醫學的脅痛、黃疸、鼓脹、血證等范疇。HBV-ACLF病因為自體肝脾氣虛,兼外感濕熱疫毒邪氣,基本病機為脾虛運化失常,濕自內生,肝虛或致疏泄異常,或致藏血失職,加之感受濕熱毒邪,邪犯肝脾,影響氣血運行,氣滯血瘀,濕熱內生,內外相合,發為本病,肝脾氣虛、濕熱疫毒貫穿本病始終[13-15]。而ET來源于精微物質吸收之后剩余的糟粕,因其具有濁和毒的雙重性質,流注臟腑三焦,致病廣泛,故IETM的發生是濕熱瘀毒不化,蘊結腸腑,濁邪不降,反而上逆所致。現代醫學研究發現,腸黏膜屏障機制與脾的生理、病理功能相似[16-19],這與中醫脾胃的內涵包括大腸和小腸這一觀點不謀而合。脾運健旺,則腸黏膜屏障行使正常保護功能,腸道菌群處于穩定的平衡狀態,升陽泌清功能正常發揮,反之脾虛失運,腸黏膜屏障功能障礙,腸道菌群紊亂,通降別濁的功能失調,影響周身臟腑功能。因此,治療當健脾護腸以補本源之損,降濁消毒以除有形之邪,從而恢復中焦升降與氣化功能,恢復腸屏障功能,清除內毒素。健脾護腸解毒湯中茯苓、大黃清熱涼血,化瘀解毒,健脾清腸,共為君藥。黃芩、赤芍、薏苡仁、山藥清熱化濕,涼血解毒,健脾活血,共為臣藥。甘草為佐使藥,調和諸藥,補脾解毒。本病病位在腸,通過保留灌腸治療可使藥物直達患處靶向治療,并可避免口服中藥帶來的胃部反應。

眾多細胞因子也在肝衰竭發生的機制中扮演重要角色。TNF-α主要由活化的單核-巨噬細胞產生,是重要的內源性細胞因子。研究發現,TNF-α具有雙重作用,一定濃度可避免肝細胞凋亡,持續高水平又可反過來誘導肝細胞凋亡乃至壞死,在ACLF患者血清中TNF-α水平明顯升高,持續高濃度時除誘導肝細胞凋亡外,還可通過級聯擴大作用促進肝內的炎性反應,誘導其他細胞因子如IL-1、IL-6、IL-8釋放,加重肝細胞破壞。這一系列細胞因子級聯反應并非孤立存在,而是形成一個獨特的細胞因子網絡,共同參與肝細胞凋亡與壞死的發生過程。本研究結果顯示,2組治療后TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。說明健脾護腸解毒湯保留灌腸治療早期HBV-ACLF-IETM,能降低患者炎性反應。

HBV-ACLF與IETM關系密切。ET可從多個方面對機體造成損害:①侵襲損傷毛細膽管導致碳酸氫根和谷胱甘肽釋放,降低枯否細胞吞噬纖溶酶原激活物、纖維蛋白降解產物的能力,影響機體凝血機制,加重出血風險;②刺激致枯否細胞產生過量的一氧化碳,使得血管擴張,有效循環血量減少,引起出現肝腎綜合征的傾向;③可收縮腎動脈,使肌酐清除率及腎小球濾過率進一步降低;④導致血液循環中氨氣過量,誘發肝性腦病;⑤引起炎性反應,導致TNF-α等炎癥因子增多,阻礙血腦屏障發揮作用,加重肝性腦病[20-21]。肝衰竭也可促進IETM進展,當肝衰竭時腸道菌群生長代謝失調,腸道內滋生大量的細菌及其毒性代謝產物,透過腸屏障向腸外組織侵襲,同時產生大量TNF-α等炎癥介質使腸道通透性增加,使得入血的ET增多,超過肝臟滅活能力,致使IETM加重,進而可發展成膿毒血癥、休克等[22-23]。PTA 是肝衰竭患者凝血功能檢查的常用指標,對判斷肝衰竭預后有重要參考意義[24]。目前,對于IETM的治療多采用乳果糖口服或灌腸以酸化腸道,促進含氮類毒性物質排出,但長時間應用會出現腸道酸堿平衡失調的弊端。本研究結果顯示,2組治療后ET較本組治療前降低(P<0.05),PTA較本組治療前升高(P<0.05);治療后治療組ET低于對照組(P<0.05),PTA高于對照組 (P<0.05)。說明健脾護腸解毒湯保留灌腸治療早期HBV-ACLF-IETM,能降低ET對機體的損害,改善凝血功能。

目前,對腸黏膜通透性的評價指標較為認同的是D-LAC及DAO。人體內D-LAC由腸道固有細菌產生,腸屏障功能受損,過量的D-LAC進入血循環,使血中含量升高。DAO是腸黏膜絨毛中具有高度活性的細胞內酶,當腸屏障受損亦可大量進入腸細胞間隙淋巴管和血液,使血中的濃度升高。故二者可反映腸屏障受損和修復的情況。本研究結果顯示,2組治療后D-LAC、DAO均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。說明健脾護腸解毒湯保留灌腸治療早期HBV-ACLF-IETM,能保護腸屏障功能。

綜上所述,健脾護腸解毒湯保留灌腸治療早期HBV-ACLF-IETM,通過清除炎癥細胞因子、改善肝臟功能,糾正腸黏膜通透性,降低死亡率,提高生活質量,整體療效優于乳果糖口服溶液保留灌腸,對于治療及改善早期HBV-ACLF-IETM預后有重要作用。