補(bǔ)腎益髓方預(yù)防非小細(xì)胞肺癌化療后血小板減少癥臨床研究

馮海英 張曉萌 德艷艷 陳 平 王紅娟 劉建軍 李建波

(1.河北省黃驊市人民醫(yī)院血液腫瘤科,河北 黃驊 061100;2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院中醫(yī)科,河北 石家莊 050011)

化療是臨床治療惡性腫瘤的常用方式之一,隨著鉑類、紫杉醇類、吉西他濱、培美曲塞等新型藥物的使用,以及新的聯(lián)合方案的推廣,使惡性腫瘤的化療效果得到極大提升,因化療藥物帶來的毒副作用也得以減輕減緩。但是,化療藥物針對的是生長活躍的細(xì)胞,除惡性腫瘤細(xì)胞外,骨髓造血干細(xì)胞、消化道黏膜、皮膚及其附屬器等更新較快的組織細(xì)胞或器官,在化療藥物無選擇性的殺傷作用下,也會有不同程度的損傷。血小板減少癥是非小細(xì)胞肺癌化療后最常見的血液學(xué)毒副作用,其總體發(fā)生率約為 9.7%,以含吉西他濱的化療方案(13.5%)最高[1],可導(dǎo)致出血風(fēng)險增加、治療中止、住院時間延長、患者治療負(fù)擔(dān)加重和治療失敗,甚至導(dǎo)致死亡,嚴(yán)重影響抗腫瘤治療效果[2]。因此,如何預(yù)防血小板減少癥成為非小細(xì)胞肺癌化療中的重要內(nèi)容。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常采用細(xì)胞因子和補(bǔ)充血小板等方法治療化療后血小板減少癥,但受不良反應(yīng)較多、治療費用高及血供來源缺乏等因素影響,使其臨床應(yīng)用受到較大限制[3]。近年來,中醫(yī)藥在降低腫瘤化療后毒副作用方面有著獨特的優(yōu)勢,尤其在骨髓抑制方面。本研究對35例非小細(xì)胞肺癌化療患者采用補(bǔ)腎益髓方治療,并與常規(guī)治療35例對照,觀察對血小板減少癥的防治效果,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2021年3月黃驊市人民醫(yī)院血液腫瘤科住院治療的非小細(xì)胞肺癌化療患者70例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組35例,男20例,女15例;年齡51～77歲,平均(54.42±6.36)歲;Kamofsky功能狀態(tài)(KPS)[4]評分60～80分,平均(69.71±8.64)分;TMN分期:Ⅲ期16例,Ⅳ期19例。對照組35例,男19例,女16例;年齡41～70歲,平均(53.71±6.21)歲;KPS評分60～80分,平均(70.16±9.23)分;TMN分期:Ⅲ期15例,Ⅳ期20例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷[5]:(1)病理學(xué)診斷。無明顯可確認(rèn)的肺外原發(fā)癌灶,必須符合下列各項之一者,方能確立病理學(xué)診斷。①肺手術(shù)標(biāo)本經(jīng)病理組織學(xué)證實者;②行開胸探查、肺針穿刺或經(jīng)纖維支氣管鏡檢采得肺或支氣管活檢組織標(biāo)本,經(jīng)組織學(xué)診斷為原發(fā)支氣管肺癌者;③頸和腋窩淋巴結(jié)、胸壁、胸膜或皮下結(jié)節(jié)等轉(zhuǎn)移灶活檢,組織學(xué)表現(xiàn)符合原發(fā)支氣管肺癌,且肺或支氣管壁內(nèi)疑有肺癌存在,免疫組化結(jié)果考慮來源于肺癌者。(2)細(xì)胞學(xué)診斷。痰液、纖維支氣管鏡毛刷、抽吸、沖洗等細(xì)胞學(xué)標(biāo)本,鏡下所見符合肺癌細(xì)胞學(xué)標(biāo)準(zhǔn)者,診斷可以確立。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn):參照《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》[6]中“脾腎兩虛證”診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥:腰膝酸軟,大便溏薄;次癥:食后腹脹,脘悶不舒,食欲不振,畏寒肢冷,氣短乏力;舌脈:舌質(zhì)淡,苔白,脈沉細(xì)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)病理學(xué)診斷為非小細(xì)胞肺癌;首次接受化療;化療前未出現(xiàn)血小板減少癥狀;KPS評分≥60分,預(yù)計生存時間≥3個月;自愿受試,且依從性好,均簽署知情同意書;本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、感染及功能性疾病者;化療前存在骨髓抑制者;孕期及哺乳期患者;依從性差,不配合治療者。

1.2.4 終止與脫落標(biāo)準(zhǔn) 觀察期間接受影響血小板數(shù)量和功能的治療(如服用阿司匹林、輸血治療等)者;未按規(guī)定用藥導(dǎo)致無法判斷療效者;因不良反應(yīng)而不能堅持用藥,無法判斷療效者;研究過程中出現(xiàn)其他嚴(yán)重疾病,或者病情惡化,需要其他治療者;研究過程中失聯(lián)、死亡患者。

1.3 治療方法 2組患者均行GP方案化療。注射用鹽酸吉西他濱[齊魯制藥(海南)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20113285] 1000 mg/m2,加入0.9%氯化鈉注射液50 mL,第1、8天靜脈滴注;注射用順鉑(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公,國藥準(zhǔn)字H20046375)25 mg/m2,加入0.9%氯化鈉注射液200 mL,第1～3天靜脈滴注。21天為1個化療周期。

1.3.1 對照組 予常規(guī)干預(yù)。化療后患者如出現(xiàn)血小板計數(shù)(PLT)<50×109/L,或存在嚴(yán)重出血傾向,則加用注射用重組人白介素-11(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字S20030015)25 μg/kg皮下注射,連用7天。

1.3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上加補(bǔ)腎益髓方治療。藥物組成:當(dāng)歸15 g,阿膠12 g,補(bǔ)骨脂15 g,花生衣30 g,黨參15 g,墨旱蓮15 g,杜仲15 g,女貞子20 g,生黃芪30 g,焦白術(shù)10 g,黃精15 g,紫河車15 g。于化療前1周開始服用,每日1劑,水煎取汁500 mL,分早、晚2次溫服,連服28天。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①患者化療開始后隔天測定PLT,記錄PLT最低值時間、PLT恢復(fù)正常值時間及重組人白介素-11用量,并比較化療前1天及化療14、21天患者PLT、血小板平均體積(MPV)。②中醫(yī)癥狀評分。比較2組化療前和化療14、21天中醫(yī)癥狀評分變化。評分方法參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7],根據(jù)腰膝酸軟、大便溏薄、食后腹脹、脘悶不舒、食欲不振、畏寒肢冷、氣短乏力的嚴(yán)重程度,分為無、輕、中、重4個等級,對應(yīng)0、1、2、3分。③KPS評分。統(tǒng)計患者化療前1天及化療14、21天KPS評分。總分0～100分,得分越低,健康狀況越差[4]。④血小板減少癥發(fā)生率。記錄并比較2組患者化療后血小板減少癥[8]發(fā)生率情況。

2 結(jié)果

2.1 2組PLT、MPV比較 與本組化療前1天相比,治療組化療21天時PLT明顯降低(P<0.05),對照組化療14、21天時PLT均明顯降低(P<0.05)。化療14、21天時,治療組PLT均明顯高于對照組同期,比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)?；?4、21天時,治療組MPV未出現(xiàn)明顯變化(P>0.05),且均高于對照組同期(P<0.05)。而對照組化療21天時MPV較本組化療前1天明顯降低(P<0.05)。見表1。

表1 2組PLT、MPV比較

2.2 2組PLT最低值時間、PLT恢復(fù)正常時間及重組人白介素-11使用量比較 與對照組相比,治療組PLT最低值時間明顯延后,PLT恢復(fù)正常時間明顯縮短,重組人白介素-11使用量明顯減少,比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組PLT最低值時間、PLT恢復(fù)正常時間及重組人白介素-11用量比較

2.3 2組中醫(yī)癥狀評分比較 化療14、21天,治療組中醫(yī)癥狀評分較本組化療前無明顯變化(P>0.05),而對照組均較本組化療前升高(P<0.05)。化療14、21天,治療組中醫(yī)癥狀評分均明顯低于對照組同期,比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組中醫(yī)癥狀評分比較 分,

2.4 2組KPS評分比較 治療組化療14、21天KPS評分均較本組化療前無明顯變化(P>0.05),而對照組均較本組化療前顯著降低(P<0.05)?；?4、21天,治療組KPS評分均明顯高于對照組同期,比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組KPS評分比較 分,

2.5 2組血小板減少癥發(fā)生率比較 治療組35例,發(fā)生血小板減少癥1例(2.86%);對照組35例,發(fā)生血小板減少癥8例(22.86%)。治療組血小板減少癥發(fā)生率明顯低于對照組(χ2=4.590,P=0.032)。

3 討論

化療藥物在消滅肺癌細(xì)胞的同時,對骨髓造血干細(xì)胞、骨髓造血微環(huán)境也會造成一定的損傷,導(dǎo)致骨髓抑制,尤其以血小板減少最為突出,是非小細(xì)胞肺癌化療過程中重點防治的不良反應(yīng)[9]。輸注血小板和促血小板生長因子治療是目前血小板減少癥的主要措施,前者效果維持時間較短,反復(fù)輸注血小板易出現(xiàn)異體血小板抗體,且血源緊張、價格昂貴[10-11];后者使用后乏力、胃腸道反應(yīng)、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等多種不良反應(yīng)發(fā)生率較高,使其應(yīng)用受到限制[12]。因此,尋求更有效的治療方法對改善非小細(xì)胞肺癌患者生活質(zhì)量具有積極的作用。重組人白介素-11可刺激造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化成熟,促進(jìn)高倍性巨核細(xì)胞生成,增加單個巨核細(xì)胞血小板的產(chǎn)量,從而增加血小板的生成。

化療后血小板減少癥是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的內(nèi)容,在古代中醫(yī)文獻(xiàn)中尚沒有與此相關(guān)的病名。因其以出血為主要臨床表現(xiàn),有醫(yī)家認(rèn)為該病癥屬于古籍中的“血證”。然因化療藥物致骨髓抑制而產(chǎn)生的血小板減少癥不只是單單一個“血證”所能概括的,很多醫(yī)家認(rèn)為本病應(yīng)當(dāng)屬于“虛勞”“內(nèi)傷”等范疇,認(rèn)為化療藥物為邪毒之物侵害機(jī)體,具有典型的“其性深伏、峻烈,易耗傷正氣,波及多臟腑等”毒邪的特性,其毒性不僅可以隨著藥物劑量的加大而加大,還能直中臟腑、骨髓,極易損傷氣血陰陽臟腑,導(dǎo)致腎精受損及脾胃失調(diào)。究其因,一則是化療藥直傷骨髓精氣,導(dǎo)致髓虧腎虛精耗,本源受損,血生乏源;二則化療毒邪致脾胃運化受損,而出現(xiàn)惡心、嘔吐、納差、腹脹、腹瀉等癥,致使氣血生化無源[13-14]。根據(jù)“治未病”思想,該病證防治應(yīng)以填精益髓、補(bǔ)腎益氣為主。補(bǔ)腎益髓方以紫河車、阿膠、當(dāng)歸為君藥,入肺、肝、腎經(jīng),填精益髓,補(bǔ)氣養(yǎng)血,且能補(bǔ)血止血。黃芪、黨參、白術(shù)補(bǔ)脾益氣,增氣血生化之源,助紫河車補(bǔ)氣之功,并以花生衣助當(dāng)歸養(yǎng)血補(bǔ)血,同時增強(qiáng)紫河車補(bǔ)血之功,共為臣藥。黃精、補(bǔ)骨脂、杜仲共為佐藥,養(yǎng)血益髓,活血化瘀。墨旱蓮、女貞子入腎連骨,引藥專行其屬,具有使藥之功。黃精、補(bǔ)骨脂、杜仲配伍二至丸之墨旱蓮、女貞子,助益阿膠,尤重填補(bǔ)腎陰腎陽,使先天得充,骨髓得旺,精血充盛。諸藥合用,共達(dá)填精益髓、生氣增血、補(bǔ)氣血陰陽、益先天后天、調(diào)補(bǔ)脾腎之功。現(xiàn)代藥理研究表明,紫河車含纖維蛋白穩(wěn)定因子、尿激酶抑制物及少量凝血因子Ⅻ等多種凝血相關(guān)活性物質(zhì),維持纖維蛋白凝塊穩(wěn)定,并可通過促進(jìn)紅細(xì)胞、血紅蛋白生成拮抗骨髓抑制作用[15];阿膠則可直接作用于干細(xì)胞至各系祖細(xì)胞的增殖發(fā)育全過程,促進(jìn)骨髓生成造血干細(xì)胞[16];黃芪中黃芪皂苷、黃芪多糖可促進(jìn)骨髓中造血干細(xì)胞增殖,并能提升機(jī)體抗氧化和抗應(yīng)激能力,促進(jìn)損傷骨髓自我修復(fù)[17-18];當(dāng)歸中多糖成分可上調(diào)造血調(diào)控因子表達(dá),促進(jìn)髓系多向性造血祖細(xì)胞、晚期紅系祖細(xì)胞等的增殖、分化,提升造血功能[19];花生衣可抑制纖維蛋白溶解,縮短凝血時間,減少出血,促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù),在出血、貧血疾病治療中效果顯著[20]。

本研究結(jié)果顯示,治療組于化療21天時出現(xiàn)PLT明顯降低(P<0.05),而對照組于化療14天時即出現(xiàn)PLT明顯降低(P<0.05),化療14、21天時治療組PLT均明顯高于對照組同期(P<0.05)?；?4、21天時,治療組MPV未出現(xiàn)明顯變化(P>0.05),且均高于對照組同期(P<0.05);而對照組化療21天時MPV較本組化療前1天明顯降低(P<0.05)。相較于對照組,治療組PLT最低值時間明顯延后,PLT恢復(fù)到正常值時間明顯縮短,且重組人白介素-11使用量明顯減少,比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。化療后治療組中醫(yī)癥狀積分及KPS評分均未出現(xiàn)明顯改變,而對照組化療14天開始中醫(yī)癥狀評分升高(P<0.05),KPS評分顯著降低(P<0.05),且化療14、21天治療組中醫(yī)癥狀評分低于對照組同期(P<0.05),KPS評分高于對照組同期(P<0.05),且治療組血小板減少癥發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。證明補(bǔ)腎益髓方可有效減輕非小細(xì)胞肺癌化療藥物的骨髓抑制作用,防治PLT下降,減輕血小板減少癥臨床癥狀,并減少促血小板生成因子使用量,維持患者化療期間生活質(zhì)量,與相關(guān)研究報道結(jié)果基本一致[21-22]。

綜上所述,補(bǔ)腎益髓方可防治非小細(xì)胞肺癌化療所致的PLT降低,改善臨床癥狀,是一種有效的方法。