1739例消化道惡性腫瘤“異病同證”核心證候分布規律研究

毛渴欣 ，王岳 ，歐龍云 ，王浩矚 ，孟月琳 ，胡玉星 ，王勇力 ，鄧哲 ，王若宇 ，馮婷 ，田雪飛

1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007； 2.湖南中醫藥大學中西醫結合學院，湖南中醫藥大學方證轉化湖南省重點實驗室，湖南省中醫藥防治腫瘤機理重點實驗室，湖南 長沙 410208

數據顯示，我國肝癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌2020年新發160萬例，約占全球37%[1]。尤其通過中國與全球水平比較，結直腸癌、肝癌、胃癌在中國的發病率和病死率均高于世界平均水平[2]。從《全球癌癥統計報告》中可以看出，肝癌、胃癌、結直腸癌作為消化道腫瘤，均排在我國癌癥發病率的前5位[3]。消化道惡性腫瘤近5年來發病率逐漸上升，已嚴重影響人類健康水平[4]，其中醫核心證候的統一與規范是不可忽視的聚焦點之一[5]。“異病同治”是基于辨證論治全面發揮中醫藥防治疾病的重要方法。不同消化道惡性腫瘤的診斷屬“異病”，但彼此又有一定的統一性和相關性，證候上會出現“同證”。現階段消化道惡性腫瘤的證型分析與核心證候研究仍缺乏規范化大樣本的臨床循證研究，對臨床治療指導意義有限。本研究選擇湖南中醫藥大學第一附屬醫院1739例消化道惡性腫瘤住院患者的病歷資料，包括肝癌、胰腺癌、胃癌、結直腸癌等，對中醫核心證候特點進行回顧性分析，以期為指導臨床治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月—2021年12月湖南中醫藥大學第一附屬醫院1739例消化道惡性腫瘤住院患者的病歷資料。為保證數據處理的有效性，多因素分析所需樣本數目應達到變量數目的5～10倍及以上。本研究獲得變量數為73，故所需樣本量為n=73×（5～10）=365～730，共納入病例數1739，符合樣本量要求。本研究經湖南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審查批準（HN-LL-KY-2022-015-01）。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照《原發性肝癌診療指南（2022年版）》[6]、《中國結直腸癌診療規范（2020年版）》[7]、《胰腺癌診療指南（2022年版）》[8]、《胃癌診療指南（2022年版）》[9]。中醫辨證標準參照《中醫病證診斷療效標準》[10]、《惡性腫瘤中醫診療指南》[11]。

1.3 納入標準

①符合上述肝癌或胰腺癌或胃癌或結直腸癌西醫診斷標準及中醫辨證標準；②年齡≥18歲，性別不限；③中醫四診信息完整；④具有較全面的診療記錄。

1.4 排除標準

①既往或合并2種及以上惡性腫瘤病史；②心、腦、肝、腎等主要臟器存在非腫瘤性嚴重疾病和功能障礙；③病歷信息記錄不詳細或缺少；④消化道腫瘤為轉移灶而非原發灶；⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.5 信息采集方法

采用回顧性研究方法，對已獲得知情同意的肝癌、胰腺癌、胃癌、結直腸癌患者住院病歷進行回顧性信息收集和分析，采集資料嚴格按照臨床設計方案進行調查。根據消化道惡性腫瘤的西醫診斷標準、中醫辨證標準、臨床流行病學調查要求，設計《消化道惡性腫瘤中醫證候臨床調查表》，主要內容包括一般情況、既往史、個人史、體格檢查、輔助檢查、西醫診斷、中醫診斷及288項中醫癥狀條目池。提取其中四診信息，并參照《中醫臨床診療術語第2部分：證候》[12]、《中醫四診操作規范專家共識》[13]對辨證分型的名稱進行規范，對于上述不涉及的證名再按照《中醫診斷學》[14]規范，將內容相同但表達不一的中醫四診名稱規范成統一名稱。經專家討論后，對病歷中四診資料及患者姓名、性別、年齡建立數據庫，錄入計算機后進行存檔。

1.6 數據管理和統計學方法

使用Excel2019建立數據庫，雙人雙機進行患者資料、四診材料獨立錄入，采用SPSS26.0統計軟件對錄入數據進行因子分析和聚類分析。通過KMO檢驗和Bartlett球形檢驗，證實獲得的四診材料之間相關性良好（KMO＞0.5，P＜0.01）；選取因子分析法，提取公因子（特征值＞1），采用最大方差法得出載荷因子（因子載荷系數＞0.15）等步驟進行數據初步分析處理。通過因子分析法獲得對應因子后，進行聚類分析，得到消化道惡性腫瘤的中醫證候特點。

1.7 質量控制

①制定消化道惡性腫瘤中醫證候臨床調查相關規范文件（如臨床調查表、知情同意書、納入及排除標準等）；②開展本項研究前，統一培訓參與研究的人員；③為確保數據錄入的準確性和完整性，雙人雙機獨立錄入所有數據后，雙人交叉重復核對信息。

2 結果

2.1 中醫四診基本信息頻數分析

共納入1739例消化道惡性腫瘤患者，其中肝癌747例、胰腺癌194例、胃癌320例、腸癌478例；男性1227例（70.56%）、女性512例（29.44%），男女比例2.4∶1；平均年齡（60.44±12.81）歲。獲得73項中醫四診資料，將出現頻率＜10%的四診信息刪除后，以最后得到33個癥狀體征為消化道惡性腫瘤中醫四診的主要觀測指標，見表1。其中頻率＞30%的癥狀體征分別為脈弦、少神、舌紅、腹脹、神疲乏力、苔白、苔薄、脈細、腹部隱痛、精神不振、苔黃、舌黯、舌色淡紅、食欲減退、夜寐不佳。

表1 1739例消化道惡性腫瘤患者中醫四診信息主要觀測指標

2.2 因子分析結果

2.2.1 Bartlett球形檢驗及KMO檢驗結果

經上述中醫四診信息的初步篩選，選取出現頻率≥10%的33項四診資料進行因子分析。KMO檢驗一般要求KMO＞0.5，其量數和變量相關性成正比；Bartlett球形檢驗用于驗證進行因子分析的可行性。對錄入數據進行上述2項檢驗，其中KMO=0.542，近似卡方值為8718.046，Bartlett球形檢驗P=0.000，故適合進行因子分析。

2.2.2 提取因子、因子旋轉

通過因子分析法，按照特征值＞1可獲取14個公因子，累計方差貢獻率為63.285%，見表2。以所獲的各成分特征值描繪碎石圖（見圖1）。依據點之間的連線的坡度斜率，能較為清晰地分析出所對應因子的重要性，前14個因子是主要因子。

圖1 1739例消化道腫瘤患者33個癥狀體征因子分析碎石圖

表2 1739例消化道惡性腫瘤患者癥狀體征公因子總方差解釋及14個公因子變量構成及證候要素分析

采用最大方差法旋轉得出載荷因子，由因子載荷系數分析出14個因子的四診信息。數據經過標準化處理后，以因子載荷系數＞0.150作為四診信息描述的因子篩選指標，對14個公因子進行描述。且以每個最大因子載荷系數為主，結合其余所篩選因子后，再結合證素要素分類，明確該公因子所屬類別。將F1（舌黯、舌紅、舌下絡脈迂曲）與F11（舌下絡脈迂曲）合并，即瘀血內阻證；F2（苔白、舌色淡紅）、F5（苔薄、脈細）、F7（消瘦、少神、精神不振、少華、脈細）、F8（面色無華）、F9（神疲乏力、體倦、少神）、F10（夜寐不佳、納差、大便干結）合并，即脾氣虧虛證；F3（口苦、口干、食欲減退）與F12（腹脹、腹部隱痛、食欲減退）合并，即氣機阻滯證；F4（大便溏薄、齒痕舌、面色?白）與F14（脈弦、苔膩）合并，即脾虛濕盛證；F6（惡心、嘔吐、食欲減退、頭暈）與F13（惡心）合并，即胃氣虧虛證。

2.3 中醫證候聚類分析結果

將因子分析得到的各公因子得分進行記錄，并以此為聚類分析的新變量。選擇聚類分析中最具代表性、最穩定的K-均值聚類分析進行處理。以14個公因子得分為變量，對1739個樣本實施K-均值聚類分析，有效個案1738例，缺失個案1例，其中瘀血內阻證占28.37%，脾氣虧虛證占31.24%，氣機阻滯證占10.99%，脾虛濕盛證占17.43%，胃氣虧虛證占11.97%。見表3。

表3 各證候分類的因子構成及分布

3 討論

消化道惡性腫瘤的中醫治療對延長患者生存期、提高患者生存質量、改善患者癥狀有著不可忽視的重要作用[15]，多依賴于醫者的主觀思考和經驗用藥，仍缺少足夠的規范性大樣本研究，很難形成客觀公認、統一的中醫核心證候標準。本研究旨在探尋規范統一消化道惡性腫瘤的核心證候，有利于中醫藥治療消化道腫瘤的優勢發揮。

本研究遵循臨床流行病學的準則及步驟，建立患者數據庫的同時，將因子分析與聚類分析、證素辨證等分析方法相連接，為明確消化道惡性腫瘤的病機和證候提供有力支撐。因子分析通過降維方法，探索從個別少數角度綜合描述可映射所有內容的大部分信息；聚類分析通過挖掘所研究數據內部特征及分布規律，大幅減輕主觀帶來的誤差，能更加客觀、精確地對事物進行具體描述[16]。

通過因子分析對所收集的73項四診信息條目進行降維處理，共找出14個公因子，再以1739個數值型為個案依據標準進行K-均值聚類分析，結合專家建議及專業分析，消化道惡性腫瘤患者的主要病性證素包括氣虛、氣滯、氣郁、血瘀、水濕，主要病位證素包括脾、胃、肝。最終可得出消化道惡性腫瘤的5大類中醫證候分布比例，對其進行辨證后按照頻率排序，依次為脾氣虧虛證（31.24%）、瘀血內阻證（28.37%）、胃氣虧虛證（17.43%）、脾虛濕盛證（11.97%）、氣機阻滯證（10.99%），體現了消化道惡性腫瘤本虛標實的病機特點。通過上述分析，我們認為消化道惡性腫瘤的核心病機及證候可大致歸納為“中虛血積”。

“中虛血積”指中氣虛損，瘀血內生，血積成癥。中氣之說起源于《周易》，繼承于《黃帝內經》，落實于《傷寒論》，仲景理法方藥皆首重“中氣”。近代醫家李可認為，消化道腫瘤的治療須遵循“人身無處不中氣，立足于人身中氣即脾胃，凡病有胃氣則生，無胃氣則死，保得一分胃氣，便有一線生機”[17]。《諸病源候論》有“凡脾胃不足，虛弱失調之人，多有積聚之病”；《活法機要》有“壯人無積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積”；《景岳全書》同樣提到“凡脾不足及虛弱失調之人多有積聚之病”。惡性腫瘤患者多因患病而致七情失和，亦損傷中氣，如《靈樞·百病始生》提出“內傷于憂怒……而積聚成矣”。消化道惡性腫瘤多中氣虛損，無力推動血行，氣機升降失司而氣滯致血液滯澀不行，最終形成血瘀。“邪氣所湊，其氣必虛”，中氣虧損而脾胃所處的消化道血瘀更甚，血積成癥，最終導致消化道惡性腫瘤。故《醫宗金鑒》有“蓋以積為血病”“病皆起于氣，必氣聚而后血凝”，《景岳全書》有“癥痞之積……大多血積在下”，皆提示腫瘤病機與血瘀密切相關。

消化道惡性腫瘤的中醫證候類型繁復龐雜，常出現心下痞滿或痛、腹痛、腹脹、大便難等體征，甚至掩蓋中虛之象，呈現“至虛有盛候”，極易導致醫者誤用大量清熱解毒或峻猛攻伐之藥，戕害機體正氣進一步加重中氣虛損，大大增加后續治療的難度。本研究結果提示，脾氣虧虛證、脾虛濕盛證、胃氣虧虛證、瘀血內阻證在消化道惡性腫瘤證候中總占比高達89.01%，消化道惡性腫瘤核心證候以“中虛血積”為主，符合腫瘤“本虛標實”的病機特點，可為臨床消化道惡性腫瘤的中醫診療遣方用藥和預后分析提供有力依據。本研究對消化道惡性腫瘤“異病同證”核心證候規律進行初步闡釋，其結果有待多中心、大樣本、多層次的臨床及基礎實驗進一步驗證。