《中國藥典（一部）》治療中風中成藥用藥規律分析*

司利玲，李偉霞△，陳小菲，張 輝，王曉艷，吳婭麗，紀秋如，汪 彬，賈金浩，韓 冰，唐進法

（1.河南中醫藥大學第一附屬醫院·河南省中藥臨床應用、評價與轉化工程研究中心·河南省中藥臨床藥學中醫藥重點實驗室，河南 鄭州 450000； 2.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046）

中風有高發病率、高致死率、高致殘率和高復發率的特點［1］，是全球致殘和致死的第二大原因，也是十大公共衛生疾病之一［2-3］。其始載于《黃帝內經》，被認為可因感受外邪、煩勞暴怒誘發。唐代前，主要以“外風”學說為主，多從“內虛邪中”立論；宋代后，“外風學說”已不能全面系統地解釋中風的產生原因，突出以“內風”立論。晚清及民國時期，醫家對中風病因病機探討更深入，明確了中風的病變部位在腦，闡明了中風為腦脈氣血之病。現代中醫學則對其病因病機進行了進一步完善［4］。西醫治療中風多采用靜脈溶栓、血管內介入、抗凝、抗血小板聚集等措施［5］，中醫（如中成藥）治療中風也有較廣泛應用［6］。2020 年版《中國藥典（一部）》（下文簡稱《藥典》）共收載中藥2 711種［7］，其中中成藥成方制劑和單味制劑共1 457種［8］。本研究中統計并分析了其中治療中風中成藥的種類、劑型、功能主治、處方組成、適應證及用藥特點，為該類藥的深入研究提供理論指導，也為后續相應新藥的研究提供依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據錄入與核對

提取《藥典》中每味中成藥名稱、處方、劑型、功能主治、用法用量等信息，采用Excel 2010軟件錄入，并建立數據庫。根據《藥典》中“藥材與飲片”部分對中藥名稱進行統一及規范，如川芎、酒川芎、川芎（酒制）統一為川芎，威靈仙、威靈仙（酒炒）統一為威靈仙，豨薟草、豨薟草（蜜酒炙）統一為豨薟草。雙人審核數據及交叉校對。

1.2 制劑納入標準

以“功能主治”為關鍵詞，在上述數據庫中進行檢索，納入相應中成藥制劑功能主治內容包括“中風”“腦梗（死）”“腦溢血”“腦出血”“腦血栓”。

1.3 適用證型分類篩選

通過《中醫內科學》《中醫內科病癥診斷療效標準》（ZY/ T001.1 - 94）中關于中風的分證論治標準，結合數據庫中中風中成藥的功能主治，對制劑適用證型進行分類。其中前一標準將中風分為急性期、恢復期和后遺癥期；急性期又分為中經絡與中臟腑，前者包括風陽上擾證、風痰入絡證，后者為痰熱腑實證、痰火閉竅證、痰蒙神竅證、元氣敗脫證；恢復期和后遺癥期分為氣虛血瘀證、陰虛風動證、腎精虧虛證。后一標準將中風分為中經絡和中臟腑；前者涉及肝陽暴亢、風痰阻絡、痰熱腑實、氣虛血瘀、陰虛風動等證；后者涉及風火閉竅、痰火閉竅、痰濕蒙蔽、痰濕蒙竅、元氣衰敗等證。

1.4 劑型、處方藥味及組方分析

通過Excel 2010軟件對制劑劑型、給藥途徑、處方藥味頻數和處方藥性、藥味及歸經進行統計與分析，并對證型分類占比較高的制劑進行組方分析。采用VOSviewer 1.6.14軟件分析中風中成藥證型及藥味頻次。

1.5 關聯規則分析

采用SPSS Modeler 18.0 軟件，并運用Apriori 算法，設置支持度≥10%，置信度≥80%，最大前項數為1，對中成藥不同處方不同劑型且藥味頻次≥4 的中藥進行關聯分析，結果按支持度降序排列。采用VOSviewer 1.6.14軟件制作中藥藥味關聯網絡圖。

2 結果

2.1 劑型

共得中成藥75 種，分為經胃腸道給藥（72 種，96.00%）和不經胃腸道給藥（3 種，4.00%）兩大類（見表1）。按處方分類，包含不同處方不同劑型33種和同處方不同劑型16種，其中后者分別為天丹通絡片（膠囊），中風回春丸（片），丹燈通腦軟膠囊（膠囊），安宮牛黃丸（散），血栓心脈寧膠囊（片），安腦片（丸），腦得生片（膠囊、顆粒、丸），消栓口服液（顆粒、腸溶膠囊），消栓通絡片（膠囊、顆粒），豨薟通栓丸（膠囊），甜夢口服液（膠囊），銀杏葉口服液（片、軟膠囊、膠囊、滴丸），血塞通膠囊（片、顆粒），燈盞細辛注射液（顆粒），燈盞花素片（注射用燈盞花素），樂脈丸（片、膠囊、顆粒）。

表1 治療中風中成藥劑型分類（n=75）Tab.1 Classification of dosage forms of Chinese patent medicines for stroke（n=75）

2.2 適用證型

常見適用證型為氣虛血瘀證（34種，45.33%）、風痰入絡證（28種，37.33%），而適用于痰火閉竅證（6.67%）、痰蒙神竅證（5.33%）、陰虛風動證（2.67%）、風陽上擾證（1.33%）、腎精虧虛證（1.33%）的中成藥數量均不超過5種；無治療痰熱腑實證和元氣敗脫證的中成藥。

2.3 性味歸經

49種劑型的組方涉及655味中藥，藥性分布占比依次為溫（60 味，33.90%），平（40 味，22.60%），寒（34 味，19.21%），微寒（17 味，9.62%），微溫（10 味，5.65%），涼（9味，5.08%），熱（4味，2.26%），大熱（2味，1.13%），大寒（1 味，0.56%）；藥味為辛（77 味，26.83%），甘（76 味，26.48%），苦（72 味，25.09%），咸（22 味，7.67%），微苦（12味，4.18%），酸（11味，3.83%），澀（8味，2.79%），淡（3 味，1.05%），微甘（2 味，0.70%），微辛（2 味，0.70%），溫（2 味，0.70%）；歸經為肝（99 味，22.65%），脾（64 味，14.65%），心（61 味，13.96%），肺（56 味，12.81%），腎（55 味，12.59%），胃（47 味，10.76%），大腸（19 味，4.35%），膀胱（13 味，2.97%），膽（10 味，2.29%），心包（6 味，1.37%），三焦（4味，0.92%），小腸（3味，0.69%）。

2.4 單藥使用頻次及單方組方藥物數量

中成藥組方中，使用頻次最高的中藥為川芎，使用頻次最高的功效為補虛。詳見表2、表3。單個中成藥組方藥物味數1～58味，平均29味。詳見圖1。

圖1 治療中風中成藥組方中藥味數分布Fig.1 Distribution of flavor numbers of TCM in the prescriptions of Chinese patent medicines for stroke

表2 治療中風中成藥組方高頻（頻數≥8）中藥分布Tab.2 Distribution of TCM with high frequency of eight times in the prescriptions of Chinese patent medicines for stroke

表3 治療中風中成藥組方中藥功效分析Tab.3 Efficacy of TCM in the prescriptions of Chinese patent medicines for stroke

2.5 組方規律分析

治療風痰入絡證，使用頻次排名前4 的中藥為川芎、三七、天麻、丹參；活血化瘀藥使用頻次最高（20次），其次為祛風濕類藥（18 次）。治療氣虛血瘀證（中風恢復期和后遺癥期），使用頻次排名前4 的中藥為川芎、丹參、紅花、山楂；補虛藥使用頻次最高（24 次），其次為活血化瘀藥（14次）。詳見表4和圖2。

圖2 治療中風不同病證中成藥組方中藥分布Fig.2 Distribution of TCM in the prescriptions of Chinese patent medicines for stroke with different syndromes

表4 治療中風不同病證中成藥組方中藥使用頻次Tab.4 Frequency of use of TCM in the prescriptions of Chinese patent medicines for stroke with different syndromes

2.6 關聯結果

2 味藥配伍組合，氣虛血瘀證有12 組，支持度較高的藥對為川芎→紅花、川芎→黃芪、川芎→當歸（均超過38%），置信度最高的為川芎→紅花（87.50%），提升度> 2 的藥對有5 組；風痰入絡證有23 組，川芎與紅花的配伍組合支持度最高（38.89%），置信度為100.00%的藥對有14 條，提升度≥3 的藥對有6 條，關聯結果見表5及表6。中藥藥味關聯網絡圖見圖3。

圖3 治療中風不同病證中成藥組方中藥關聯圖Fig.3 Flavor correlation of Chinese patent medicines for stroke with different syndromes

表5 治療中風氣虛血瘀證中成藥組方中藥關聯結果Tab.5 Correlation analysis of TCM in the prescriptions of Chinese patent medicines for stroke with Qi - deficiency and blood - stasis syndrome

表6 治療中風風痰入絡證中成藥組方中藥關聯結果Tab.6 Correlation analysis of TCM in the prescriptions of Chinese patent medicines for stroke with wind - phlegm invading collateral syndrome

3 討論

3.1 品種有待增加

3.1.1 適應證型分布不均

原國家衛生計生委組織編著的《中國缺血性中風中成藥合理使用指導規范》，運用中醫臨床思辨的理論，詳細分析了不同證型對應的代表方藥，但中成藥制劑并未涵蓋所有證型。《藥典》治療中風中成藥也集中于治療風痰入絡證、氣虛血瘀證，用于其他證型的中成藥制劑相對較少。

3.1.2 預防用藥品種有待增加

未發生過中風，但極易發生中風，也屬中風預防的范疇。現代醫學探尋與證候相關的基因位點為預防相應證候提供了理論支持，同時為之后個體化治療提供了基因層面的依據［9-10］。LI 等［11］提出CONNEXIN37 基因變異與動脈粥樣硬化有關，是中國北方漢族人群發生缺血性腦卒中的危險因素。有研究發現，APOA5 -1131T/C 多態性腦與缺血性腦卒中和三酰甘油（TG）水平升高的顯著風險相關。CC 基因型和C 等位基因可能是增加缺血性腦卒中易感性并升高血漿TG 水平的遺傳危險因素［12］。根據基因多態性檢測結果，制訂個體化給藥方案，合理使用預防中風中成藥，可達到防治中風目的。《中國腦卒中防治報告2020》詳細闡明，具有高血壓病、血脂異常、缺乏運動、糖尿病等8 項危險因素中3 項及以上者為中風高危人群。中風雖發病較急較重，但最終發作前也需經較長患病基礎時期和身體陰陽失衡階段［13-14］，此階段加以干預，能達到預防中風發作的目的。

3.2 選藥原則

3.2.1 性味歸經

中風藥藥性以溫性、平性為主，提示中風以寒證多見，寒邪侵襲易使人體氣血津液運行遲緩，凝滯易使血管阻塞而不通，這與現代醫學缺血性中風的血管閉塞理論相符［15］；藥味中常見的是甘味、辛味、苦味，體現了中風治法中的虛實兼夾、扶正祛邪、補益氣血、瀉火降逆、祛濕邪原則；歸經主要為肝經、脾經、心經。中風病理基礎為肝腎陰虛，因肝腎陰虛易致肝陽上亢，復加飲食起居不當，勞累過度，情志刺激或氣候驟變等誘因，使之猝然昏仆，不省人事。

3.2.2 頻次

按功效，組方出現頻數較多的兩類藥是活血化瘀藥和補虛藥［16］。活血化瘀藥組方中出現頻次最高的中藥是川芎和丹參；川芎的活血化瘀、行氣燥濕止痛功效與其抗血栓及抗腦缺血等藥理活性密切相關，其生物堿成分川芎嗪能減少模型大鼠腦梗死面積，減輕腦缺血組織結構的損傷，改善神經癥狀［17］；丹參具有活血化瘀、涼血消癰功效，是臨床治療先腦血管疾病不可缺少的活血化瘀藥［18］。劉維海［19］的研究表明，根據不同病情階段給予丹參注射液，對以腦梗死和腦動脈硬化癥為主要診斷（中醫以中風、眩暈收治）的患者有一定干預療效。補虛藥中出現頻次較多的中藥是當歸、黃芪，當歸是常用活血化瘀中藥，現代藥理學研究證明，當歸對心腦血管系統和血液系統均有廣泛的藥理效應［20］。宋書輝等［21］發現當歸總苯酞能顯著減少模型大鼠腦梗死面積，減少腦組織中的丙二醛（MDA）含量，增強超氧化物歧化酶（SOD）活性，改善腦水腫和增加腦血流量。臨床研究顯示，黃芪對模型動物腦血管動脈粥樣硬化、腦血栓、腦水腫有明顯改善作用，其有效成分黃芪甲苷可通過抗炎、抗氧化等多種途徑改善腦血管狀態、腦神經功能，防治腦部疾病［22］。

治療風痰入絡證時，川芎、三七、天麻、丹參使用頻率較高，這與臨床治療該證常以半夏白術天麻湯為基礎加減相符。半夏白術天麻湯為經典祛風化痰名方，廣泛用于以“風痰”為病機的腦系疾病中［23］。穆昭威等［24］的系統評價結果顯示，依達拉奉加常規治療基礎上加用半夏白術天麻湯加減治療缺血性腦卒中效果更好。治療氣虛血瘀證時，川芎、丹參、紅花、山楂使用頻率較高，這與臨床治療該證常用補陽還五湯為基礎加減相符。補陽還五湯益氣活血代表方，對缺血性疾病及其后遺癥有確切療效［25］。

3.2.3 劑型

納入中成藥最常用的劑型為膠囊劑，其次為丸劑、片劑和顆粒劑。常用膠囊的主要原因為能掩蓋藥物的不良嗅味，提高藥物的穩定性，以及藥物在體內起效快［26］。其收載的中風中成藥組方中藥中辛、苦藥味較多，且三七、麝香等貴重藥用藥頻率也較高，膠囊正好能同時掩蓋其辛、苦味，提高患者的用藥依從性，還能提高貴重藥材的吸收利用度。

3.3 結語

《藥典》收載治療中風中成藥多從肝、脾、心三臟著手，處方以解氣虛血瘀及風痰入絡之證為主，該研究可為中風中成藥的深入研究提供理論參考。