3 種常用晶體液用于圍術期補液治療臨床綜合評價*

林航羽，徐 玥，陳奕杰，王 麗，劉梅青，李維鎮，梁月琴

（云南省昆明市延安醫院，云南 昆明 650000）

圍術期患者由于存在術前禁食、術中創傷、麻醉、失血失液、手術應激等多重因素，極易發生電解質紊亂、內環境不平衡等情況，手術風險增加［1］。晶體液為液體復蘇治療的首選藥物［2］，不同晶體液對患者的水、電解質平衡，酸堿平衡，滲透壓，凝血功能，肝腎功能狀態有較大影響，從而影響其預后。故正確評估圍術期晶體液選擇的合理性及準確性，對于維持手術患者血流動力學及內環境穩定，改善重要器官組織灌注及氧供，避免因晶體液選擇不當造成患者內環境紊亂、臟器功能障礙有重要意義。本研究中從有效性、安全性、適宜性、經濟性、可及性、創新性6個維度，綜合評價乳酸鈉林格注射液、醋酸鈉林格注射液及鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液（以下分別簡稱乳酸鈉林格、醋酸鈉林格、鈉鉀鎂鈣）這3 種臨床常用晶體液在圍術期的應用，以期為醫院臨床圍術期晶體液的選擇提供循證依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

查閱相關藥品說明書，國內外文獻（檢索PubMed、Embase、中國知網、萬方等數據庫自建庫起至2022 年1 月4 日的文獻，檢索詞為3 種藥品的中英文名稱等），云南省藥品集中采購平臺及國家藥品不良反應監測中心、國家藥品監督管理局官方網站等以獲取資料。

1.2 方法

評價體系的建立：參照《藥品臨床綜合評價管理指南（2021 年版試行）》、2020 年版《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南》、《國家基本藥物目錄（2018 年版）》（簡稱《基藥目錄》）、《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2022 年）》（簡稱《醫保目錄》），圍繞藥品的安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性和可及性6 個維度，采用層次分析法設立評價指標及評分標準；采用德爾菲法，邀請本院7 名外科臨床專家及6 名藥學專家填寫調查問卷，對各評價指標及評分標準進行遴選及評價，根據結果構建完整的評價體系。

綜合評分：采用Meta 分析、系統評價、成本- 效果分析等方法，多維度收集、整合及分析評價證據。將收集到的證據材料及調查問卷向上述13 位專家發放，請其根據相關材料，嚴格按標準進行評分；對所得總分取均值，即為藥品的綜合評價結果。

2 結果

2.1 臨床綜合評價指標體系構建

共發放調查問卷13 份，回收12 份，均有效，有效回收率為92.31%。最終納入一級指標6 個，二級指標18個，評分細則65 條。詳見表1［CTCAE 指《常見不良反應術語評定標準》；△指藥品應在具備相應處方資質的醫師或在專科醫師指導下使用，并加強使用監測和評價；（可負擔性）占比為人均年用藥治療費用占城鄉居民家族年人均可支配收入的比例］。

2.2 各維度臨床綜合評價證據

2.2.1 安全性

臨床指標：納入15 篇隨機對照試驗（RCT）研究［1，3-16］，涉及手術類型6種，匯總并分析3種晶體液用于圍術期臨床監測指標的比較，結果見表2。可見，B 組患者乙酰乙酸、酮體水平顯著高于A組（P<0.05）［10-11］，提示乳酸鈉林格對肝臟代謝有一定影響；B組患者剖宮術后出血量顯著大于A組（P<0.05）［5，7］。

不良反應：未檢索到3種晶體液不良反應的相關文獻，但其大量或快速輸注時，易發生水腫、心律不齊等不良反應。

其他：藥品說明書，乳酸鈉林格規定心力衰竭、肺/腦水腫、乳酸性酸中毒顯著、嚴重肝腎功能不全者禁用；鈉鉀鎂鈣規定高鉀/鈣/鎂血癥及甲狀腺功能低下者禁用；醋酸鈉林格未明確規定禁忌證，但提示心腎功能不全、水腫性疾病等患者慎用。3 種藥物均無致畸、致癌和生殖毒性，且均未發現用藥差錯及事故等相關報道。2011 年第3 期國家藥品質量公告曾發布4 批次乳酸鈉林格質量不合格公告，另外2 種藥物未發現撤市、警告、廠家召回等質量相關問題公告［17］。由于3 種藥物中均含鈣離子，與磷酸根離子、大環內酯類抗生素等多種藥物存在配伍禁忌，臨床應用過程中常存在藥物隨意配伍問題，需引起重視［18］。

2.2.2 有效性

臨床指標：納入24 項RCT 研究［1，3-4，6-16，19-28］，涉及手術類型10余種，患者13 269例。采用Cochrane 系統評價指導手冊進行質量評價。結果顯示，隨機分配，13篇為低風險［1，3，6，8，11，13，15-16，20-22，25-26］，5 篇僅描述了隨機［4，9，14，23，27］；分配隱藏，1 篇為低風險［6］；盲法，2 篇為低風險［8，20］；數據結果完整，20 篇為低風險［3-4，6-10，12-16，20-26，28］；選擇性報告，19 篇為低風險［3-4，7-10，12-16，20-26，28］；所有文獻均未發現其他偏倚來源。對于異質性較高的指標采取隨機效應模型，并進行敏感性分析。結果顯示，血乳酸、血糖、Mg2+濃度結果未發生逆轉，提示這3 個指標結果較穩定、可靠；剔除pH、K+濃度、Cl-濃度后，不同文獻結果不一致，提示這3個指標穩定性較差，需根據不同情況考量。詳見表3。

表3 3種晶體液有效性相關臨床指標Meta分析結果Tab.3 Results of Meta-analysis of effectiveness-related clinical indicators of three crystalloid solution

診療規范、指南、專家共識推薦：國內外急性胰腺炎診治指南推薦液體治療首選乳酸鈉林格、0.9%氯化鈉注射液等晶體液［29-34］；英國及中國外科患者康復相關指南推薦乳酸鈉林格、醋酸鈉林格、醋酸晶體平衡溶液為術中容量補充及循環系統管理液體治療藥［35-36］；國內專家共識推薦醋酸鈉林格及鈉鉀鎂鈣用于術前禁食、低血容量、低細胞外液容量等患者［18］。

成分：乳酸鈉林格含乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀及氯化鈣，pH 為6.5，滲透壓為273 mOsm/L，與人體血漿相比均較低；將乳酸根置換為醋酸根即得醋酸鈉林格，其pH 及滲透壓更接近正常生理范圍；鈉鉀鎂鈣在醋酸鈉林格基礎上增加氯化鎂及葡萄糖等成分，滲透壓為304 mOsm/L，含1%葡萄糖，可預防或減輕危重癥患者應激狀態下出現的胰島素抵抗［37］。

2.2.3 經濟性

采用成本- 效果分析法，以有效性評價結果為效果評分，以次均費用計算成本。查詢云南省藥品集中采購平臺，乳酸鈉林格約10個廠家中標，平均中標價格為11.59元，醋酸鈉林格及鈉鉀鎂鈣各有1個廠家中標，中標價格分別為113.91 元和24.34 元。患者住院期間鈉鉀鎂鈣人均使用量為4.2瓶［17］，且圍術期3種藥品用量無顯著差異［8，13-15，19-20，26］，據此可推算3 種藥品次均費用及成本-效果比。詳見表4。

表4 3種晶體液成本-效果比Tab.4 Cost-effectiveness ratio of three crystalloid solution

2.2.4 創新性

乳酸鈉林格：為繼0.9%氯化鈉注射液，最早出現的晶體液，包含左旋和右旋乳酸根，通過肝臟代謝乳酸根，間接產生碳酸氫根，從而達到恢復酸堿平衡的目的［37］。由于人體代謝過程中僅產生左旋乳酸根，該藥中的非生理性右旋乳酸根需依賴人體肝腎代謝，故存在一定的肝臟負擔；同時乳酸根代謝較緩慢，輸注后需約1 h 才能產生碳酸氫根發揮緩沖堿作用；對于部分危重癥患者，臨床需根據其乳酸濃度判斷病情危重程度，但目前右旋乳酸根濃度的監測存在困難。故該藥適用范圍受限［37］，且暫未查詢到該藥制備的相關專利。

醋酸鈉林格：含醋酸根離子，可避免高乳酸血癥發生；醋酸根可在腎臟、心臟和肌肉細胞內直接轉化為乙酰輔酶A，并進入三羧酸循環，產生二氧化碳和水，減少對肝臟代謝的依賴；醋酸根代謝較快，約15 min 即可代謝產生碳酸氫根發揮緩沖作用［37］。故相比乳酸鈉林格，醋酸鈉林格可減輕肝腎負擔，適用范圍更廣，存在明顯的技術創新性。醋酸鈉林格注射液（維力能）的制備方法于2011年獲批專利，目前仍處于專利保護期（2031年到期）。

鈉鉀鎂鈣：1992 年，日本首先研制了添加1%葡萄糖的糖加醋酸電解質溶液，并臨床驗證了含糖醋酸鈉林格既可有效補充循環血容量，治療休克、外傷、燙傷及大出血等導致的組織間液減少和糾正代謝性酸中毒等，還可有效抑制禁食和危重癥患者的負氮平衡狀態，減輕自身組織蛋白的分解［37］，具備一定的技術創新性。江蘇恒瑞醫藥股份有限公司首先研發成功含糖醋酸鈉林格液（鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液），于2021年申請專利，目前仍在審理中；珠海同源藥業有限公司于2014 年獲批了鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液制備方法的專利，目前仍處于專利保護期（2033年到期）。

一致性評價：均非原研藥品，且未進行一致性評價。

2.2.5 適宜性

適用人群：1）乳酸鈉林格由于肝臟負擔重、易引起乳酸蓄積且代謝緩慢，不適用于肝功能受損患者及危重癥患者［37］；由于其滲透壓較低，易加重組織水腫，故不推薦嚴重顱腦損傷、腦水腫患者使用［37］。醋酸鈉林格及鈉鉀鎂鈣可避免高乳酸血癥，減少對肝臟代謝的依賴，且代謝速度較快，滲透濃度、pH 值更接近人體細胞外液［37］，更適用于肝功能異常、顱腦外傷、腦水腫、休克及危重癥患者。2）不推薦膿毒癥患者使用乳酸鈉林格［38］；對于該類患者的休克復蘇，國內專家共識指出，醋酸鈉林格較其他晶體液優勢明顯，鈉鉀鎂鈣電解質配比進一步完善，故安全性及有效性更好［38］。3）世界衛生組織、聯合國糧食及農業組織倡議嬰幼兒食品中禁用D- 乳酸和DL- 乳酸，同時國內外指南推薦患兒使用不含糖晶體液［39-40］，故患兒圍術期補液建議使用醋酸鈉林格［39，41］，嬰幼兒可酌情使用含1%葡萄糖的晶體液［39］。4）乳酸鈉林格中的乳酸在肝臟可被代謝為丙酮酸，一部分氧化生成碳酸氫根發揮緩沖作用，另一部分在肝臟經糖異生變成葡萄糖，故不建議糖尿病患者使用［42］。鈉鉀鎂鈣用于糖尿病患者是否引起血糖升高存在爭議，且需監測血糖［23，37］；心臟手術中由于應激反應常導致血糖升高［42］；故對糖尿病和心臟手術患者建議使用醋酸鈉林格。

起效時間：醋酸鈉林格及鈉鉀鎂鈣約需15 min，乳酸鈉林格約需1 h。

藥品有效期：乳酸鈉林格及鈉鉀鎂鈣為24個月（前者使用聚丙烯輸液瓶等特殊材質包裝時可達60個月），醋酸鈉林格為12個月。

貯藏條件：均為常溫密閉保存。

國家基本藥物：僅有乳酸鈉林格。

2.2.6 可及性

藥品配備率：對云南省較有地域代表性的32 家醫療機構藥品配備情況進行調查。結果顯示，乳酸鈉林格注射液、醋酸鈉林格、鈉鉀鎂鈣的藥品配備率分別為81.25%，50.00%，34.38%。

可負擔性：根據人均年用藥治療費用占城鄉居民家庭年人均可支配收入比重（%）評估。國家統計局發布數據顯示，2021 年全國居民人均可支配收入為35 128 元，按人均每年進行1 次手術計算，乳酸鈉林格、鈉鉀鎂鈣、醋酸鈉林格人均年用藥治療費用占比分別為0.14%，0.29%，1.36%，均小于50%，可負擔性均較高。

是否納入國家醫保：乳酸鈉林格為《醫保目錄》甲類藥品；醋酸鈉林格已于2022年6月30日退出《醫保目錄》，當前為自費藥品；鈉鉀鎂鈣未納入《醫保目錄》。

2.3 綜合評分

結果見表5。

表5 不同維度下3種晶體液的綜合評分（分）Tab.5 Comprehensive scores of three crystalloid solutions at different dimensions（point）

3 討論

鈉鉀鎂鈣屬含糖的醋酸林格液，由于含1%葡萄糖及Mg2+，成分較全，適用范圍廣，且其安全性、有效性評分均較高，特別在血清電解質維持、非糖尿病患者的血糖維持等方面效果較優，但不適用于糖尿病患者，且既非國家基本藥物，也未納入《醫保目錄》。醋酸鈉林格采用醋酸根代替乳酸根，安全性好，創新性高，適用人群在3 種晶體液中最廣，兒童、糖尿病、心臟手術患者亦適用，但價格昂貴，且已退出《醫保目錄》。乳酸鈉林格為最基礎的晶體液，價格低廉，同屬國家基本藥物及《醫保目錄》甲類藥品，醫院藥品配備率高，但由于含乳酸根，適用范圍受限，且其安全性、有效性及創新性評分均略低。

綜上所述，3 種晶體液用于圍術期補液臨床效果相當，但在多家醫療機構均普遍存在無適應證用藥、藥品濫用等問題，故仍需開展一定的評價工作以規范臨床用藥，并開展真實世界研究進一步驗證及評價。