米非司酮超藥品說明書用藥循證評價

郭 華，付 強，劉 俊，劉蘭蘭，丁建強

（1.鄭州大學第三附屬醫院，河南 鄭州 450052； 2.武警河南總隊醫院，河南 鄭州 450052）

米非司酮為孕激素受體拮抗藥，可與內源性孕酮競爭結合受體而拮抗孕酮，具有終止妊娠、抗著床、誘導月經、促進宮頸成熟等作用，對糖皮質激素受體也有一定結合力。國家藥品監督管理局批準的適應證包括終止妊娠16周內的宮內妊娠、緊急避孕、子宮肌瘤的術前治療。臨床也用于治療異位妊娠、稽留流產及圍絕經期功能失調性子宮出血，但屬超藥品說明書用藥。臨床治療指南與診療規范不斷更新，而藥品說明書內容更新滯后，往往無法滿足臨床實際需要［1］，故超藥品說明書用藥在臨床實踐中普遍存在，但也有用藥安全風險。2021 年頒布的《中華人民共和國醫師法》首次對超藥品說明書用藥作出明確規定，在尚無有效或更好的治療手段等特殊情況下，醫師取得患者明確知情同意后，可采用藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法實施治療。而是否具有循證證據是超藥品說明書用藥是否合法的關鍵。本研究中旨在通過方法學質量評價工具AMSTAR 2 量表和GRADE 分級，對米非司酮的超藥品說明書用藥進行循證評價，以期為臨床合理用藥提供循證依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 藥品說明書調查情況

米非司酮片藥品說明書調查情況見表1。

表1 米非司酮片藥品說明書調查情況Tab.1 Information of drug instructions of Mifepristone Tablets

1.2 文獻分析

1.2.1 文獻檢索

檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網、維普和萬方數據庫，中文檢索詞為“米非司酮”“異位妊娠”“稽留流產”“圍絕經期功能失調性子宮出血”，英文檢索詞為“mifepristone”“ectopic pregnancy”“missed abortion”“perimenopauseal dysfunctional uterine bleeding”。檢索時限為各數據庫自建庫起至2023年3月。

1.2.2 文獻納入與排除標準

納入標準［2］：研究類型為系統評價/Meta 分析；研究對象為異位妊娠、稽留流產或圍絕經期功能失調性子宮出血患者；干預措施為單用或聯用米非司酮治療，對照措施為安慰劑或不含米非司酮的治療；結局指標包括有效率、生化指標、復發率等。

排除標準：重復發表；無法獲取全文；非中英文。

1.2.3 文獻篩選與資料提取

由2 名研究人員獨立篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決。采用預先制訂的資料提取表格提取資料。

1.2.4 文獻質量評價

文獻的方法學質量評價和證據質量等級評價均由2 名研究人員獨立完成，并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決或由第3名研究人員仲裁。

方法學質量：采用AMSTAR 2 量表評估［3］。量表共包括16 個條目，其中條目2，4，7，9，11，13，15 為關鍵條目；各條目評價結果分為是（Y）、部分是（PY）、否（N，即不符合）；≤1 個非關鍵條目不符合為高質量，>1 個非關鍵條目不符合為中等質量，1 個及>1 個關鍵條目不符合分別為低質量、極低質量。

證據質量等級：采用GRADE 系統評估，包括偏倚風險、不精確性、不一致性、發表偏倚、間接性5 個影響因素［4］，均分為高、中、低和極低4個等級［5］。

1.2.5 統計學處理

對系統評價/Meta分析進行描述性分析。二分類變量采用相對危險度（RR）或比值比（OR）及其95%置信區間（95%CI）分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初篩得系統評價/Meta分析文獻67篇，其中PubMed 10篇、Embase 22篇、The Cochrane Library 1篇、中國知網7 篇、維普12 篇、萬方15 篇。剔除重復文獻37 篇；閱讀題目、摘要，必要時進一步閱讀全文，剔除23篇；最終納入7篇［6-12］，其中2篇是關于異位妊娠［6-7］，1篇關是于稽留流產［8］，4 篇是關于圍絕經期功能失調性子宮出血［9-12］。

2.2 納入文獻的基本特征

1篇［6］為英文文獻，其余6篇均為中文文獻；文獻發表時間為2006年至2017年，原始研究數量2～40篇，樣本量262～3 850 例，詳見表2（其中RCT 為隨機對照試驗；米為米非司酮，甲為甲氨蝶呤，索為米索前列醇；診刮為診斷性刮宮）。

表2 納入文獻的基本特征Tab.2 Basic characteristics of included studies

2.3 方法學評價結果

文獻［6］評價實施前計劃書已注冊，檢索策略全面，納入及排除文獻信息詳細，考慮存在偏倚和異質性，但未找到發表偏倚的內容；另外6 篇文獻均未提前注冊，檢索策略不夠全面。1 篇［10］提供了排除文獻清單并說明原因；2 篇［7-8］采用合適的統計學方法合并研究結果；1 篇［9］未考慮納入研究的偏倚風險；2 篇［7，12］對發表偏倚進行了充分調查。納入文獻方法學評價結果見表3。

表3 納入文獻的AMSTAR 2量表方法學評價結果Tab.3 Results of methodological quality evaluation of included studies by AMSTAR 2 scale

2.4 證據質量等級評估

證據質量等級評估結果見表4［其中FSH 為卵泡刺激素，LH為黃體生成素，E2為雌二醇，P為孕酮；0，-1分別表示降0，1 級；a表示納入研究在隨機、盲法、分配隱藏、結果數據的完整性或選擇性報告方面有局限性；b表示合并結果的I2值較大；c表示95%CI范圍較寬，跨越無效線，或納入研究的樣本量相對較小；d表示漏斗圖不對稱、納入研究< 9 篇或均為陽性結果（指米非司酮效果好）］。

表4 納入文獻的證據質量評估結果Tab.4 Results of evidence quality assessment of included studies

3 討論

3.1 治療異位妊娠

文獻［6 - 7］的結論顯示，米非司酮聯合甲氨蝶呤治療異位妊娠成功率明顯高于單用后者，盡管在異位妊娠的指南中并未推薦該用藥方案。米非司酮作為孕酮受體阻斷藥，可阻斷孕激素的生理作用，損傷蛻膜和絨毛組織，降低β-人絨毛膜促性腺激素（HCG）表達水平，阻斷孕囊血供，達到終止妊娠的目的，因此該藥普遍用于異位妊娠［13］。宋華東等［7］的研究中，米非司酮療效的證據質量等級為中級，即“對效應估計值有中等程度的信心：真實值有可能接近估計值，但仍存在二者大不相同的可能性”，推薦等級為“弱推薦”［4］，該證據可供臨床使用者參考。

3.2 治療稽留流產

米非司酮可增加子宮肌層和子宮頸對前列腺素的敏感性，配伍米索前列醇用于早期妊娠藥物流產有較高的成功率［14］。稽留流產患者的胚胎已停止發育，至于米非司酮可否升高流產成功率結論不一。一項最新的多中心RCT［15］結果顯示，與單用米索前列醇比較，其聯用米非司酮稽留流產成功率更高，米非司酮和米索前列醇干預被證明成本效益更佳。本研究中納入相關文獻的方法學和證據質量等級均較低，影響米非司酮治療稽留流產的推薦強度，仍需更高質量的系統評價作為證據支撐。

3.3 治療圍絕經期功能失調性子宮出血

女性圍絕經期卵巢功能出現衰退，排卵系統異常，體內孕激素水平下降，子宮內膜長期受雌激素作用，出現不規則出血癥狀，且診斷性刮宮后子宮內膜會增生。米非司酮可延長卵巢排卵時間，推動溶解黃體，降低機體中孕激素及雌激素水平［16］，治療圍絕經期功能失調性子宮出血有效，且可減少復發。目前米非司酮在該病中的應用僅限于臨床研究，尚無指南推薦。本研究中，診斷性刮宮聯合米非司酮可減少復發［10］，高劑量（12.5 mg/d）米非司酮的有效率顯著高于低劑量（≤6.5 mg/d）［12］，結局指標證據質量等級為中級，推薦等級為“弱推薦”。

綜上所述，納入米非司酮治療異位妊娠、稽留流產及圍絕經期功能失調性子宮出血文獻的方法學質量和證據質量均較低，影響結論的可信度。目前，循證醫學證據尚不充分，可能存在潛在的用藥安全風險，仍需更多的高質量研究。臨床應針對患者自身情況具體分析，首選指南推薦藥物；若需超藥品說明書用藥，則應提前綜合評估用藥風險，盡量合法合規。