替諾福韋治療成人慢性乙型肝炎的快速衛(wèi)生技術(shù)評估*

張 莉，馮鐘文，周鵬翔，葉 溪，陳曉宇△

（1.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，廣西 南寧 530021； 2.北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京 100191； 3.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評價中心，北京 100191）

目前，我國一般人群中，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽性慢性乙型肝炎（CHB）患者數(shù)為2 000萬～3 000萬，肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌（HCC）患者中，由乙型肝炎病毒（HBV）所致者分別占77%和84%［1］，且是HCC 的主要病因。肝硬化失代償期出現(xiàn)并發(fā)癥將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。2017 年的全球疾病負擔(dān)（GBD）研究顯示，39%肝癌和29%肝硬化由HBV 引起，全球約有160 萬肝硬化和其他慢性肝病新發(fā)病例、4 580 萬現(xiàn)存病例，導(dǎo)致130 萬人死亡和3 890 萬傷殘調(diào)整生命年（DALYs）［2］。可見，HBV 所致肝硬化及其并發(fā)癥給社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。規(guī)范化抗HBV 治療可降低HCC 風(fēng)險，改善患者預(yù)后。核苷酸類似物（NAs）主要包括替諾福韋（TFV）、恩替卡韋（ETV）等，該類藥用于抗病毒治療已被我國及其他多國指南納入ⅠA類推薦［1，3］。國內(nèi)已上市的TFV 有富馬酸丙酚替諾福韋片（TAF）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、艾米替諾福韋（TMF），治療乙型肝炎的近期療效與ETV 相當(dāng)，但由于TFV 進行了結(jié)構(gòu)改造，相比ETV 具有孕婦適用及骨、腎功能保護等優(yōu)勢，受到臨床醫(yī)師和患者的青睞［4］。目前尚無研究綜合評估TFV之間、TFV相比其他治療方案治療CHB 的獲益與風(fēng)險。鑒于此，本研究中對TFV 治療CHB 的臨床有效性、安全性、經(jīng)濟性等進行快速衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA），評價TFV 相較其他口服NAs 的優(yōu)勢與局限，以期為CHB 臨床合理用藥方案的制訂提供循證依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed，Embase，The Cochrane Library 等英文數(shù)據(jù)庫，以及中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）等中文數(shù)據(jù)庫，同時檢索國內(nèi)外HTA 機構(gòu)官方網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫。以“替諾福韋”或“Tenofovir”為關(guān)鍵詞行全文檢索或主題檢索，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2022年8月4日，同時補充納入研究的參考文獻列表。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為HTA 報告、系統(tǒng)評價（SR）/Meta 分析及藥物經(jīng)濟學(xué)研究（PE）。研究對象為確診CHB的成年（≥18歲）患者。干預(yù)措施為TFV 單藥；對照措施為使用安慰劑或其他口服NAs，劑量和療程均不限。結(jié)局指標(biāo)，有效性指標(biāo)主要包括①HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、②丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率、③乙型肝炎病毒e 抗原（HBeAg）血清轉(zhuǎn)換率、④HCC 發(fā)生率、⑤死亡率/肝移植率；安全性指標(biāo)主要包括⑥總不良反應(yīng)發(fā)生率、⑦低磷血癥發(fā)生率、⑧肌酸激酶異常發(fā)生率、⑨腎功能損害發(fā)生率；經(jīng)濟性指標(biāo)主要包括⑩增量成本-效果/效用比等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦；合并其他嗜肝病毒患者；免疫缺陷患者（感染人類免疫缺陷病毒或合并惡性腫瘤）。未明確報告TFV 相關(guān)結(jié)果的研究；未經(jīng)同行評議、重復(fù)發(fā)表或無法獲得全文的文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名評價者依次通過閱讀文獻題目、摘要和全文篩選文獻，并按預(yù)先設(shè)計的資料提取表提取數(shù)據(jù)。SR/Meta 分析主要提取第一作者姓名、發(fā)表年份、納入研究類型與數(shù)量、患者總數(shù)、隨訪時間、干預(yù)與對照措施、結(jié)局指標(biāo)；PE 研究主要提取第一作者姓名，發(fā)表年份，研究的類型、地域、視角、模型、時限，貨幣單位及年份、干預(yù)與對照措施。如遇分歧則通過討論或咨詢第3名評價者解決。

1.4 文獻質(zhì)量評價

HTA報告，采用國際衛(wèi)生技術(shù)評估組織協(xié)會制定的HTA清單評價；SR/Meta分析，采用AMSTAR 2量表［5］評價，共16個條目，以是、否、部分是分別作答，遴選出7個關(guān)鍵條目，根據(jù)條目符合情況劃分為高、中、低、極低4個質(zhì)量等級；專利（PE），采用CHEERS 2022量表［6］評價，共28個條目，以是、否、不適用分別作答。21～28分為高質(zhì)量，11～20分為中等質(zhì)量，0～10分為低質(zhì)量。

1.5 評價方法

依據(jù)《藥品臨床綜合評價管理指南（2021 年版試行）》《醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選指南》，采用快速HTA 的方法評估TFV 相比常規(guī)護理治療或其他NAs 治療方案治療CHB的有效性、安全性和經(jīng)濟性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初篩得12 843 篇文獻，最終納入35 篇［7-41］，包括23 篇SR/ Meta 分析和12 篇PE 研究。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flowchart of study screening

2.2 納入研究的基本信息與質(zhì)量評價

納入文獻基本信息見表1、表2（LAM 為拉米夫定，LdT為替比夫定，ADV為阿德福韋）。SR/Meta分析文獻中，7篇為高質(zhì)量，9篇為低質(zhì)量，7篇為極低質(zhì)量；PE 文獻中，11篇為高質(zhì)量，1篇為中等質(zhì)量。

表1 納入文獻的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

表2 納入藥物經(jīng)濟學(xué)研究的基本信息Tab.2 Basic information of included pharmacoeconomic studies

2.3 有效性

2.3.1 HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率

基于RCT 的Meta 分析顯示，TDF 與ETV 治療12～24 周及144 周時比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR= 1.04，95%CI（1.00，1.09），P> 0.05］；治療48，96 周時，TDF效果更佳［RR= 1.14，95%CI（1.04，1.26），P< 0.05；RR=1.08，95%CI（1.03，1.13），P<0.05］［7］。基于網(wǎng)狀Meta分析顯示，TDF 與TAF 治療48周時比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05）［11］。TDF 效果優(yōu)于ETV［RR=1.11，95%CI（0.69，1.79），P<0.05］，藥物HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率排名TDF > ETV > LdT > LAM > ADV［10］；所有NAs效果均優(yōu)于安慰劑［9］。

基于觀察性研究的SR/ Meta 分析顯示，患者使用TDF后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率升高，但不同患者在隨訪2年后的療效有差異。8 篇文獻顯示，治療48 周時TDF 效果優(yōu)于ETV，但其中3 篇無統(tǒng)計學(xué)意義［15-16，19］；治療72，96 周時，TDF 效果與ETV 比較無顯著差異［OR=1.43，95%CI（0.78，2.62），P> 0.05］［11］；治療144 周時TDF效果優(yōu)于ETV［OR= 1.31，95%CI（1.16，1.49），P<0.05］［25］。

2.3.2 ALT 復(fù)常率

治療24 周時，ETV 效果優(yōu)于TDF［RR= 0.87，95%CI（0.77，0.98），P<0.05］；治療48～144 周時兩者效果相當(dāng)［RR=0.94，95%CI（0.88，1.01），P>0.05］［7］。

2.3.3 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率

治療48 周時，TDF 效果優(yōu)于ETV［RR= 1.57，95%CI（1.23，1.99），P<0.05］［8］，在其他觀察周期內(nèi)則未見顯著差異（P>0.05）［7，18］。基于網(wǎng)狀Meta 分析的結(jié)果證實，NAs單藥治療效果與安慰劑相當(dāng)（P>0.05）［9］。

2.3.4 HCC 發(fā)生率

TDF 與較低的HCC 風(fēng)險相關(guān)［aHR= 0.81，95%CI（0.72，0.91），P< 0.05］，特別是來自亞洲［aHR=0.76，95%CI（0.66，0.87），P< 0.05］和初治［aHR=0.74，95%CI（0.65，0.84），P< 0.05］的患者［20］。YUAN等［24］的研究指出，隨訪時間≥4年時TDF與ETV效果無顯著差異［HR=0.86，95%CI（0.72，1.04），P>0.05］。

2.3.5 死亡率/肝移植率

TDF 與ETV 對死亡率/ 肝移植率的影響無顯著差異［HR=0.93，95%CI（0.73，1.17），P>0.05］［23］。

2.4 安全性

治療48 周時總不良反應(yīng)發(fā)生率，TDF 與ETV 相當(dāng)［RR= 1.27，95%CI（0.44，3.65），P> 0.05］［8］。TDF 引發(fā)低磷血癥發(fā)生率高于ETV［RR= 4.008，95%CI（1.485，10.820），P<0.05］［16］。治療48，96，144 周時兩藥引起肌酸激酶異常比例相當(dāng)［RR= 0.93，95%CI（0.54，1.61），P> 0.05］［7］。TDF 用藥后肌酐值升高較ETV 更顯著［RR= 1.601，95%CI（1.035，2.478），P<0.05］［16］。

2.5 經(jīng)濟性

2.5.1 成本-效果分析

1 篇研究基于中國衛(wèi)生體系角度評估（結(jié)局指標(biāo)為HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率）［30］。結(jié)果顯示，HBeAg陽性患者中，TDF 的成本- 效果比（CER =ΔC/ΔE）最低，LAM 和ADV 的CER 分別為63.27 元/ 1 個療效單位，9.77 元/1 個療效單位；ETV 和LdT 與TDF 比較，成本較高，但效果不及。HBeAg 陰性患者中，LAM 的CER 最低，TDF，ETV，LdT 的CER 分別為108.46 元/ 1 個療效單位、304.37 元/ 1 個療效單位、171.32 元/ 1 個療效單位。ADV和LAM相比成本較高且效果不及。

2.5.2 成本-效用分析

4 篇PE 研究基于全社會角度評估。陳幸等［31］的研究結(jié)果顯示，TAF 與TDF 比較的增量成本- 效果比（ICER）為353 139.95 元/質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），高于193 932 元/ QALY 的支付閾值，即TDF 更有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。但DILOKTHORNSAKUL 等［40］的研究結(jié)果顯示，TAF與TDF的成本分別為21 056美元和21 148美元，與常規(guī)護理比較增加的QALY 均為15.24，提示TAF 較TDF 更具有經(jīng)濟性。另2 篇PE［32-33］表明，目前在中國，ETV經(jīng)濟性優(yōu)于其他NAs。

6 篇PE 研究基于其他衛(wèi)生體系角度評估。LAI等［37］的研究結(jié)果表明，在中國，HBeAg 陰性（或陽性）的患者中，ETV 相比其他NAs 均更有經(jīng)濟性優(yōu)勢。其他國家的4 篇PE［35-36，38，41］研究結(jié)果顯示，TDF 相較其他NAs 更有經(jīng)濟性。KE 等［39］的研究結(jié)果顯示，ETV 相比其他NAs更有經(jīng)濟性優(yōu)勢。

3 討論

本研究中所用質(zhì)量評價工具均為最新版，保證了本研究的規(guī)范性，使研究結(jié)果更穩(wěn)定可靠。療效方面，基于RCTs 和觀察性研究的SR/ Meta 分析研究結(jié)果提示，TFV 與ETV 在乙肝病毒抑制及轉(zhuǎn)氨酶（ALT）恢復(fù)正常等方面相當(dāng)，且優(yōu)于其他的口服NAs；然而，在遠期療效方面，關(guān)于TFV對HCC發(fā)生率的影響目前仍存在爭議，需進一步研究。安全性方面，相比其他NAs，TFV 與ETV 總不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，但對肝毒性、腎毒性和對骨密度的影響尚不明確，需更多的研究來評估各類口服核苷酸類似物的相對安全性。經(jīng)濟性方面，本研究中發(fā)現(xiàn)，在加拿大、意大利、土耳其及秘魯?shù)葒遥琓DF相比ETV均有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢；然而在泰國，TDF相比TAF無經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢；值得注意的是，在中國，ETV經(jīng)濟性優(yōu)于TDF及TAF。

在全球范圍內(nèi)，CHB 仍是肝硬化、HCC 和肝臟相關(guān)死亡率的主要原因之一［42］。國際指南批準(zhǔn)的2 種一線抗病毒HBV 治療包括以α-干擾素（IFN-α）為基礎(chǔ)的治療方案，刺激對HBV 的自然免疫反應(yīng)；或口服NAs，抑制HBV 復(fù)制，如ETV 和TFV［43］。最新的NAs ——TMF 于2021 年在中國上市，治療48 周數(shù)據(jù)顯示，其與TDF 的有效性呈非劣效，骨腎安全性更佳［44］。由于目前可獲取的數(shù)據(jù)有限，尚無SR/Meta分析。TAF于2018年11月在中國獲批用于HBV 治療。本研究納入多篇SR的結(jié)果均提示，TAF 與TDF 和ETV 治療CHB 患者（HBeAg陰性或陽性），144 周內(nèi)有效性基本相當(dāng)。目前TDF 與ETV 對HCC 發(fā)生率的影響尚有爭議，是研究熱點；而TAF因獲批治療CHB時間尚短，尚無5年以上觀察遠期療效的SR/Meta 分析。因此仍需大樣本、高質(zhì)量的對照研究以進一步證實。

TAF 的特點是其活性代謝物的胞內(nèi)濃度比TDF 高6.5 倍，血漿循環(huán)濃度比TDF 低91%［45］。基于此藥學(xué)特性，全球Ⅲ期臨床試驗證實，TAF 治療96 周后髖關(guān)節(jié)、腰椎的骨密度下降程度明顯低于TDF；治療后預(yù)估腎小球濾過率（eGFR）下降的中位值也明顯低于TDF［46］。因口服NAs 不良反應(yīng)較少，且多為散發(fā)，因此學(xué)者對其研究及關(guān)注較少。SHEN等［47］使用貝葉斯法評價NAs在成人CHB 治療中的相對安全性，結(jié)果各NAs 間嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異；肝毒性排序LAM > ADV >TDF>ETV >LdT；腎毒性排序因信息不足尚不能形成結(jié)論。經(jīng)濟性研究中發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外結(jié)果不一致，TFV 2021年在我國進入醫(yī)保報銷范疇，帶量采購后藥品價格調(diào)整較大，納入文獻發(fā)表的時間均較早，因此藥物的藥品定價可能是影響經(jīng)濟性評估結(jié)果的關(guān)鍵。

本研究中全面總結(jié)了TFV 用于CHB 治療的二次證據(jù)，得出了較全面和可靠的結(jié)論，但仍存在一些局限性。由于快速HTA是基于SR/Meta分析和PE的結(jié)論進行綜合評估，因此受限于納入研究的分析質(zhì)量和檢索時限，最新發(fā)表的原始研究可能未納入本次討論。此外，盡管對納入的SR/Meta 分析及PE 進行了質(zhì)量評價，但仍不能排除原始研究帶來的潛在偏倚風(fēng)險，因此應(yīng)謹(jǐn)慎解讀質(zhì)量評價結(jié)果。同時，各類NAs 藥物可能隨著國家藥品政策的調(diào)整而降價，經(jīng)濟學(xué)結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎借鑒，并根據(jù)定價動態(tài)調(diào)整。基于上述局限性和研究領(lǐng)域的不斷發(fā)展，未來仍需進一步的研究來驗證和完善這些結(jié)論。

本研究為醫(yī)師和政策制訂者提供了循證支持。醫(yī)師可據(jù)此及患者的個體情況，如年齡、性別、病毒載量、肝功能等，結(jié)合藥物的特點和不良反應(yīng)風(fēng)險，制訂個體化的治療方案。如對于更考慮經(jīng)濟性的患者，在具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢的國家，TFV可作為首選藥物。此外，政策制訂者可借鑒研究結(jié)果，制訂合理的醫(yī)保政策和藥物定價策略，以促進藥物的合理應(yīng)用和提高可及性。

綜上所述，TFV 治療成人CHB 的近期療效和安全性與ETV 相當(dāng)，且較其他NAs 更佳。TFV 在我國尚無經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。將來的研究應(yīng)進一步探討遠期療效、潛在安全性風(fēng)險、價格調(diào)整等因素對該結(jié)論的影響。