外用維生素K 防治靶向表皮生長(zhǎng)因子受體單抗相關(guān)性皮疹有效性和安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

陳 婭，李 超，馬 雪，林 茂，蔣 倩△

（1.四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心·四川省腫瘤醫(yī)院<研究所>·四川省癌癥防治中心·電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，四川 成都 610041； 2.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，重慶 400030）

關(guān)鍵字：靶向治療；表皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體相關(guān)性皮疹；外用；維生素K；西妥昔單抗；有效性；安全性；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

西妥昔單抗、帕尼單抗等靶向抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的大分子單抗藥物，已成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和頭頸部鱗癌等晚期腫瘤的重要治療手段［1-2］。皮膚毒性是該類藥物常見不良反應(yīng)，多表現(xiàn)為丘疹膿皰型皮疹（也稱為痤瘡樣皮疹），發(fā)生率高達(dá)80%，約10%的患者會(huì)發(fā)生3 - 4 級(jí)皮疹［3-4］，嚴(yán)重時(shí)需中斷或停止治療［5-6］，極大地影響了患者的用藥依從性和療效。靶向EGFR 單抗藥物的皮膚毒性發(fā)病機(jī)制尚未明晰，研究發(fā)現(xiàn)其可能與人體皮膚表皮和皮脂腺等部位高表達(dá)的EGFR 受抑制有關(guān)，從而誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞HaCaT 細(xì)胞周期停滯和凋亡、募集炎性趨化因子，引起皮膚炎性反應(yīng)［7-9］。有研究表明，接受靶向EGFR 抗體治療的患者皮疹發(fā)生與無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）改善顯著相關(guān)［10-12］。同時(shí)，臨床認(rèn)為預(yù)防靶向EGFR 抑制劑相關(guān)性皮疹可減少毒性導(dǎo)致的化學(xué)藥物治療（簡(jiǎn)稱化療）中斷［13］，故在保證靶向EGFR單抗療效的前提下，預(yù)防和治療該類藥物的皮膚毒性具有重要臨床意義。

目前推薦的靶向EGFR 抑制劑相關(guān)性皮疹治療方案為外用抗菌藥物和糖皮質(zhì)激素等，或聯(lián)合口服四環(huán)素類抗菌藥物；預(yù)防措施則主要是加強(qiáng)生活護(hù)理（如保濕和防曬），高危患者可口服多西環(huán)素或米諾環(huán)素［5，14］，但仍有較高比例的患者出現(xiàn)≥2 級(jí)的皮膚毒性［15］，有待解決。臨床實(shí)踐中，盡管未被權(quán)威指南推薦，臨床醫(yī)師仍會(huì)出于經(jīng)驗(yàn)將維生素K 外用于防治靶向EGFR 單抗相關(guān)性皮疹［16］。維生素K 屬脂溶性維生素，有維生素K1，K2，K3，K4多個(gè)亞型。文獻(xiàn)報(bào)道維生素K可調(diào)節(jié)EGFR 磷酸化的狀態(tài)和功能［17］，激活人皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞EGFR 及其下游通路［18-19］，并改善酪氨酸激酶受體抑制引起角膜上皮傷口愈合的脫靶效應(yīng)［20］。但外用維生素K 在靶向EGFR 單抗相關(guān)性皮疹中的作用尚存在爭(zhēng)議。鑒于此，本研究中擬在廣泛檢索文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以明確外用維生素K 防治靶向EGFR 單抗相關(guān)性皮疹的有效性和安全性，為該類藥物皮膚毒性的臨床防治和藥物開發(fā)提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）和萬(wàn)方（WanFang）數(shù)據(jù)庫(kù)，其中3 個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)未在原注冊(cè)方案內(nèi)，為獲取全面信息一并納入檢索；檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2022 年4 月。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞為“epidermal growth factor receptor”“cetuximab”“panitumumab”“vitamin K”“vitamin K1”“vitamin K2”“vitamin K3”“vitamin K4”“phytomenadione”“phytonadione”“konakion”“phylloquinone”“aquamephyton”“menaquinone”“menadione”等；中文檢索詞為“表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑”“西妥昔單抗”“維生素K”等。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、自身對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、病例系列和個(gè)案報(bào)道。語(yǔ)言限定為中文或英文。研究對(duì)象為年齡≥18歲，使用靶向EGFR單抗單藥或聯(lián)合化療，外用維生素K 預(yù)防或治療靶向EGFR 單抗皮膚毒性，不限定劑型和維生素K 亞型。排除同時(shí)口服或靜脈使用維生素K，同時(shí)全身使用激素類藥物治療，合并出血風(fēng)險(xiǎn)或疾病，同時(shí)患皮膚疾病或既往皮膚疾病史患者。干預(yù)措施，試驗(yàn)組為單獨(dú)或聯(lián)合外用維生素K 預(yù)防或治療靶向EGFR 單抗相關(guān)性皮疹；對(duì)照組為給予安慰劑對(duì)照、自身對(duì)照或其他藥物對(duì)照。若為非對(duì)照試驗(yàn)，則不進(jìn)行對(duì)照組限制。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非中英文文獻(xiàn)；除頂級(jí)國(guó)際會(huì)議歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）、ASCO 會(huì)議論文外，不能獲得完整研究數(shù)據(jù)（如普通會(huì)議論文、信件等）；不能獲取全文。

結(jié)局指標(biāo)：①≥2 級(jí)皮疹（按照CATE 標(biāo)準(zhǔn)判定）發(fā)生率；②皮疹發(fā)生或改善中位時(shí)間；③限定皮膚區(qū)域大小內(nèi)皮疹膿皰數(shù)量；④維生素K外用制劑誘導(dǎo)的皮膚不良事件發(fā)生率；⑤凝血功能異常發(fā)生率。其中①②③為有效性指標(biāo)，④⑤為安全性指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)遵循PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta - Analyses guidelines）指南［21］，方案已在PROSPERO 網(wǎng)站注冊(cè)（CRD：42021227004）。

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧則討論解決或交由第3 名研究者協(xié)助判斷。提取資料包括納入研究的基本信息，包括研究題目、作者姓名、發(fā)表年份、國(guó)家等；研究對(duì)象的基本特征包括受試人群、樣本量、年齡等；干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)包括是預(yù)防性用藥還是治療性用藥，維生素K外用制劑的劑型、亞型、濃度、作用部位等；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；所關(guān)注結(jié)局指標(biāo)的主要數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane 5.1.0 版手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)RCT 和自身對(duì)照研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）評(píng)價(jià)納入的隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究；納入的病例系列僅作描述性分析。由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)結(jié)果，如遇分歧則討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)量資料采用RevMan 5.3 軟件分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%置信區(qū)間（CI）為效應(yīng)指標(biāo)，采用χ2檢驗(yàn)分析納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性（檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1），同時(shí)結(jié)合I2值定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型分析；反之則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理或僅行描述性分析，以倒漏斗圖分析判斷是否存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初步檢索共得529 篇文獻(xiàn)，最終納入12 篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2 納入研究的基本信息和特征

12篇文獻(xiàn)包括RCT 1項(xiàng)［22］、自身對(duì)照試驗(yàn)2項(xiàng)［23-24］、歷史對(duì)照隊(duì)列研究1 項(xiàng)［25］和病例系列8 項(xiàng)［26-33］。預(yù)防性外用維生素K 7項(xiàng)、治療性外用3項(xiàng)、同時(shí)預(yù)防性和治療性外用2 項(xiàng)。除1 項(xiàng)研究［23］為維生素K3外，其余均為維生素K1，維生素K 制劑濃度為0.05%～0.1%。納入研究的基本信息和特征見表1 和表2（自對(duì)為自身對(duì)照試驗(yàn)，歷對(duì)為歷史對(duì)照隊(duì)列研究，病列為病例系列；Article為論文；西為西妥昔單抗，帕為帕尼單抗，多為多西環(huán)素，米為米諾環(huán)素，利為利妥苷單抗，克為克林霉素；mCRC 為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；T 為試驗(yàn)組，C 為對(duì)照組；TKI為酪氨酸激酶抑制劑；po 為口服；qd 每天1 次，bid 為每天2次）。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab.1 Basic information of the included literature

表2 納入研究的基本特征Tab.2 Basic characteristics of the included studies

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)/文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入對(duì)照研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表3（其中- 表示未能從原始研究中獲取信息）。納入歷史對(duì)照隊(duì)列研究［25］的文獻(xiàn)質(zhì)量NOS 評(píng)分為8 分（其中暴露組代表性、暴露因素確定方法、研究起始尚無(wú)需要觀察的結(jié)局指標(biāo)、研究結(jié)果是否充分評(píng)價(jià)、結(jié)果發(fā)生后隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)、暴露組和非暴露組隨訪是否充分各得1 分，設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)時(shí)考慮暴露組與非暴露組的可比性得2 分、非暴露組選擇方法未得分），偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。

表3 對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.3 Results of bias risk assessment of the controlled trials

2.4 結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 有效性指標(biāo)

≥2 級(jí)皮疹發(fā)生率：9 篇文獻(xiàn)報(bào)道，包括3 項(xiàng)對(duì)照研究［22，24-25］和6 項(xiàng)病例系列研究［27-32］，其中除2 項(xiàng)研究［30-31］為同時(shí)預(yù)防性和治療性外用維生素K 外，其余均為預(yù)防性外用。3 項(xiàng)對(duì)照研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.78，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果，試驗(yàn)組和對(duì)照組的≥2 級(jí)皮疹發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RR= 1.18，95%CI（0.96，1.45），P=0.12］，見圖2。6 項(xiàng)病例系列中，預(yù)防性外用維生素K 的4 項(xiàng)研究≥2 級(jí)皮疹發(fā)生率分別為25%［27］，37.5%［28］，42.6%［29］和14.6%［32］，同時(shí)治療性和預(yù)防性外用時(shí)分別為49%［30］和12.5%［31］。

圖2 ≥2級(jí)皮疹發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig.2 Meta - analysis forest plot of the incidence of skin rashes（≥grade 2）

皮疹發(fā)生或好轉(zhuǎn)中位時(shí)間：報(bào)道的文獻(xiàn)中，僅1 篇為歷史對(duì)照隊(duì)列研究［25］，其余4 篇［26，29-30，33］均為病例系列（見表4）。可見，外用維生素K 干預(yù)后患者的≥2級(jí)皮疹發(fā)生中位時(shí)間為4～6 周，皮疹改善中位時(shí)間為8 d至5周，皮疹嚴(yán)重程度降級(jí)中位時(shí)間為16～18 d。

表4 納入研究的皮疹發(fā)生或好轉(zhuǎn)中位時(shí)間匯總Tab.4 Summary of median time of onset and improvement for skin rashes of included studies

限定皮膚區(qū)域內(nèi)皮疹膿皰數(shù)量：1 篇文獻(xiàn)［23］報(bào)道，為自身對(duì)照試驗(yàn)。該研究中18 例患者，在至少10 cm ×10 cm 大小的皮膚區(qū)域內(nèi)預(yù)防性外用維生素K 和安慰劑完成試驗(yàn)，結(jié)果表明在限定皮膚區(qū)域內(nèi)，試驗(yàn)組和對(duì)照組的皮疹膿皰數(shù)量比為6.3∶6.1。

2.4.2 安全性指標(biāo)

皮膚不良事件發(fā)生率：8 篇文獻(xiàn)［22-27，29，32］報(bào)道，所有對(duì)照研究結(jié)果均描述試驗(yàn)組與對(duì)照組中皮膚不良事件發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有病例研究結(jié)果均描述未觀察到外用維生素K相關(guān)不良事件發(fā)生。

凝血功能異常發(fā)生率：2 篇文獻(xiàn)［23，27］報(bào)道，均描述未發(fā)現(xiàn)外用維生素K導(dǎo)致的患者凝血功能異常，表明外用維生素K 防治靶向EGFR 單抗相關(guān)性皮疹時(shí)不影響患者的凝血功能。

2.5 敏感性分析及發(fā)表偏倚

逐項(xiàng)剔除單個(gè)研究后再對(duì)剩余的研究進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，剔除任意一個(gè)研究前后合并效應(yīng)值較接近，說(shuō)明本研究結(jié)果較穩(wěn)定。因本研究納入進(jìn)行Meta 分析的文獻(xiàn)較少（僅3個(gè)），未繪制倒漏斗圖。

3 討論

本研究中，3 項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)合并Meta 分析結(jié)果顯示，外用維生素K 干預(yù)組患者的≥2 級(jí)皮疹發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)明顯差異；病例系列研究中，外用維生素K 干預(yù)后≥2 級(jí)皮疹發(fā)生率為12.5%～49.0%。另一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，外用維生素K 預(yù)防組≥2 級(jí)皮疹的發(fā)生中位時(shí)間甚至早于對(duì)照組（4 周比6 周）［25］，與病例系列研究［29］中報(bào)告的皮疹發(fā)生中位時(shí)間相似（均為4 周）。此外，自身對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，外用維生素K進(jìn)行預(yù)防后，給藥側(cè)和對(duì)照側(cè)的皮疹膿皰數(shù)量無(wú)明顯差異［23］。本研究納入的病例系列結(jié)論均認(rèn)為，外用維生素K 可降低≥2 級(jí)皮疹發(fā)生率并縮短皮疹持續(xù)時(shí)間。但以上研究中總體存在病例數(shù)量較少的偏倚，有3 項(xiàng)病例系列研究［26，29，33］同時(shí)將維生素K 與尿素或多西環(huán)素聯(lián)用，且所有病例系列的維生素K 外用制劑均需溶解在油性基質(zhì)（如凡士林）中使用，或添加尿素、神經(jīng)酰胺、透明質(zhì)酸等，以上聯(lián)用藥物或輔料均可減輕皮膚相關(guān)不良反應(yīng)，故無(wú)法直接明確患者的皮疹改善是由維生素K所介導(dǎo)。因此，維生素K 外用制劑雖未引起額外的皮膚不良事件或影響血液凝固功能，但目前的研究證據(jù)無(wú)法有力證明其治療靶向EGFR單抗相關(guān)性皮疹的有效性。

本研究納入的RCT［22］研究結(jié)論雖認(rèn)為外用維生素K1對(duì)皮疹的預(yù)防改善作用與對(duì)照組無(wú)顯著差異，但隨后發(fā)表的一個(gè)性別分層后的數(shù)據(jù)再分析報(bào)道［34］結(jié)果顯示，與男性比較，外用維生素K1對(duì)女性有更明顯的改善效果，分析原因可能是EGFR 的性別表達(dá)差異或激素調(diào)節(jié)作用。EGFR 在男性皮膚中表達(dá)更多，外用0.1%維生素K每天給藥1次或2次可能不足以對(duì)男性皮膚產(chǎn)生作用。因此推斷，加大維生素K外用制劑的給藥劑量，可能會(huì)對(duì)靶向EGFR 單抗相關(guān)性皮疹產(chǎn)生更顯著的正向作用。

此外，雖然靶向EGFR 抑制劑產(chǎn)生的皮膚學(xué)毒性特征相似［35］，但大分子單抗和小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在靶點(diǎn)水平的作用方式并不完全相同［36］。如西妥昔單抗對(duì)EGFR 的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用是通過(guò)形成EGFR-西妥昔單抗復(fù)合物隨后被內(nèi)化，與受體的磷酸化狀態(tài)無(wú)關(guān)［37］，而TKI則是通過(guò)抑制EGFR 的細(xì)胞膜ATP結(jié)合域而發(fā)揮作用，該類藥物競(jìng)爭(zhēng)抑制酪氨酸激酶ATP 位點(diǎn)［38］，故TKI對(duì)EGFR 的抑制作用無(wú)嚴(yán)格特異性。因此，靶向EGFR 單抗和EGFR-TKI 之間的不良反應(yīng)機(jī)制可能存在差異。目前尚未檢索到外用維生素K 在EGFRTKI相關(guān)性皮疹方面的研究，故本研究中僅探討了靶向EGFR單抗，外用維生素K對(duì)EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的作用還需進(jìn)行探討。

已發(fā)表的2 項(xiàng)EGFR 抑制劑相關(guān)性皮疹干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)中［39-40］均提及維生素K 外用制劑對(duì)EGFR 抑制劑相關(guān)性皮疹的作用不明確，與本研究結(jié)果似乎相同，但有區(qū)別。本研究中納入了更多文獻(xiàn)類型（隊(duì)列研究、病例系列等）以獲取全面的資料，聚焦維生素K外用制劑的給藥方法等細(xì)節(jié)信息，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析，雖得到的最終結(jié)論為在納入文獻(xiàn)的給藥方法前提下，維生素K 外用制劑對(duì)靶向EGFR 單抗相關(guān)性皮疹的作用不明確，但本研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為該結(jié)論無(wú)法外推到EGFR -TKI，且不能完全否定維生素K 的潛力作用，認(rèn)為將來(lái)在劑量探索、人群分層（如性別）、EGFR-TKI 的應(yīng)用等方面仍具有進(jìn)一步研究的價(jià)值。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定局限性：1）納入研究質(zhì)量一般，RCT 較少，多為病例系列，結(jié)果解讀需謹(jǐn)慎；2）合并Meta 分析的3 項(xiàng)對(duì)照研究隨訪時(shí)間不一，受研究數(shù)量限制，未能進(jìn)行亞組分析；3）部分納入研究的干預(yù)措施還同時(shí)外用或口服其他藥物，可能存在偏倚。

綜上所述，目前研究證據(jù)表明，0.05%～0.1%的維生素K 外用制劑每日1 次或2 次給藥用于防治靶向EGFR 單抗相關(guān)性皮疹，有效性尚不明確，也無(wú)額外安全性問(wèn)題，需在不同給藥劑量、頻次和人群分層方面進(jìn)行更多探索，尤其是更高濃度的維生素K 和EGFR -TKI相關(guān)性皮疹等研究方向。