基于數據挖掘探討中醫和法治療過敏性鼻炎用藥規律*

張 靜 李文靜 劉 軍

過敏性鼻炎(Allergic Rhinitis,AR)屬中醫學“鼻鼽”范疇。近年來,AR的患病率顯著增加,影響著全球10%～20%的人口,已成為主要的呼吸道慢性炎癥性疾病[1],以陣發性噴嚏、清水樣涕、鼻癢和鼻塞等為主要臨床癥狀,臨床常用西藥治療包括糖皮質激素、抗組胺類藥物、白三烯受體拮抗劑等。雖然西藥治療可以在一定程度上減輕癥狀,但易復發,大量醫案和研究證實中醫藥可有效改善AR患者癥狀,減少復發次數。近幾年,有以現代文獻為來源,整理挖掘AR用藥規律的相關研究,但文獻中記錄的患者醫案診次信息有時缺乏完整性,個案和名醫醫案發表相對較少。古今醫案云平臺是中國中醫科學院研發的集醫案數據與方法于一體的中醫數據挖掘平臺,具有醫案收錄全、醫案信息完整和分析方法先進等特點。筆者前期對平臺治療AR的醫案初步檢索發現,很多醫家使用玉屏風散、小柴胡湯、桂枝湯等具有中醫“和法”思想的方劑配伍。為進一步探究AR的中醫用藥規律,總結古今醫家治療經驗,本研究基于古今醫案云平臺收錄的現代醫案、古代醫案和名醫醫案,對治療AR的古今醫案用藥規律深入挖掘,以期為臨床組方和中藥復方開發提供參考。

1 資料與方法

1.1 醫案來源登錄古今醫案云平臺檢索界面,以“過敏性鼻炎”“變應性鼻炎”以及“變異性鼻炎”等為關鍵詞進行檢索,時間為2006年1月—2022年7月。

1.2 納入標準①西醫疾病診斷明確為“過敏性鼻炎”“變應性鼻炎”“變異性鼻炎”的醫案;②中醫疾病診斷明確為“鼻鼽”的醫案;③患者一般資料完整,包括姓名、年齡、診次、癥狀、舌苔、脈象、證型、治法治則、方劑信息。

1.3 排除標準①中藥處方組成記錄不完整;②以其他治療手段為主,如西藥、針灸等;③外用劑型;④重復出現的醫案。

1.4 數據庫建立與規范依據上述納入排除標準,檢索篩選出有效醫案,參照古今醫案云平臺(V 2.3.8)提供的Excel模板,將中醫證型、治法、方劑、處方組成等數據錄入表格,雙人復核無誤后導入并建立標準化數據庫。依據2020年版《中華人民共和國藥典》[2]、《中藥學》[3]等對中藥名稱進行標準化處理,如將“生黃芪”規范為“黃芪”,將“辛夷花”規范為“辛夷”,將“生姜片”規范為“生姜”。

1.5 數據分析挖掘利用古今醫案云平臺分析數據挖掘模塊,對標準化后的醫案處方進行頻次統計、中藥屬性分析、聚類分析、復雜網絡分析等。

2 結果

依據納入排除標準,從古今醫案數據庫(V 2.3.8)中篩選出有效方劑222首。

2.1 中藥頻次統計納入研究的222首方劑中,包含中藥397種,將方劑中涉及的中藥按照頻次高低進行排序,排名前6位的中藥依次為:辛夷(125次,56.31%)、防風(122次,54.95%)、蒼耳子(91次,40.99%)、白芷(81次,36.49%)、甘草(79次,35.59%)、桂枝(79次,35.59%)。見表1。

2.2 中藥屬性統計對納入的全部藥物屬性進行統計分析。發現222首中醫藥治療AR的醫案所用藥物中,藥性以溫性(898次,38%)、平性(451次,20%)最常見,藥味以辛味(1252次,37%)、甘味(1010次,30%)為主。歸經以肺經藥物(1488次,26%)最多,脾經藥物(966次,17%)次之。四氣五味及歸經統計雷達圖見圖1～圖3。

圖1 四氣雷達圖

圖2 五味雷達圖

圖3 藥物歸經雷達圖

2.3 中藥聚類分析使用云平臺數據挖掘分析模塊對藥物進行聚類分析,篩選頻次≥37的前20味藥物,以距離≥11為界,共得到3組。第1組:黃芪、桂枝、白芍、炙甘草、生姜、大棗。第2組:防風、辛夷、蒼耳子。第3組:白芷、細辛、甘草、白術、茯苓、黃芩、柴胡、黨參、蟬蛻、烏梅、五味子;聚類分析橫向聚類圖見圖4。

圖4 方劑中頻次≥37的前20味中藥聚類分析圖

2.4 復雜網絡分析利用古今醫案云平臺(V 2.3.8)復雜網絡分析功能,對標準化數據庫中222個AR醫案進行分析,設置邊權重為100,置信度0.7,得到核心方藥組成為:防風、黃芪、白術、蒼耳子、辛夷、桂枝、白芍、白芷、細辛、蟬蛻、甘草。經分析,核心處方基礎方為玉屏風散,蒼耳子散和桂枝湯。見圖5。

圖5 中醫藥治療AR核心處方

3 討論

AR多歸屬到中醫學“鼻鼽”的范疇,經查閱古籍與現代論述了解到,其病因多認為是稟賦異常,肺、脾、腎三臟虛損以及風寒、異氣侵襲[4]。肺寒飲停證為最常見證型,其次為脾肺兩虛證與單獨的肺氣虛證及脾氣虛證[5]。總之,該病發作受內外因素綜合影響。急性發作期以驅邪為主,慢性恢復期以扶正固本為綱,以“驅邪-扶正-機體平衡”為治療目標,符合中醫“和法”的治療思路。

本文通過運用古今醫案平臺軟件(V 2.3.8)對納入研究醫案的中藥頻次和屬性進行分析得知,排名前6位的中藥依次為:辛夷、防風、蒼耳子、白芷、甘草、桂枝。中藥使用頻次前20中發散風寒藥共7味(辛夷、防風、蒼耳子、白芷、桂枝、細辛、生姜)占35%;補益類藥共8味(黃芪、白術、大棗、黨參、白芍、防風、甘草和炙甘草),占40%,其中甘草與炙甘草炮制方法不同,功效各有側重,故作為2個品種分別統計。統計結果與鼻鼽常見的肺氣虛寒,衛氣不固病因病機基本一致,體現了驅邪扶正為治療AR的指導思想。

屬性分析顯示,中醫藥治療AR高頻藥物藥性以溫性藥為主,其次是平性,藥味以辛味、甘味藥為主,常見藥物組合為辛溫散寒藥加甘溫補益藥,體現了標本兼治,標以祛邪,本以補益和中的治療原則,通過調節機體穩態,減少AR復發次數,可總結為扶正祛邪法治療鼻鼽的理念。該病多外感寒邪而發病,臨床表現為流清涕,為陽氣不足之寒象,溫能散寒,辛能行散,能通竅,故應用辛溫藥以祛風散寒,通鼻竅,調節氣機。甘能補益,能和緩,故應用甘味藥扶正固本。有研究通過記錄心率變異率,發現副交感神經興奮多屬于寒證,AR患者副交感神經過度興奮,則產生大量清涕,宜使用溫熱藥進行治療[6]。熊培政等[7]研究認為AR發病與TH1/TH2失衡有關,益氣溫陽類藥物能夠通過抑制TH2細胞因子的轉錄,糾正TH1/TH2細胞因子失衡。以上研究從現代醫學角度為中醫使用辛甘溫類藥物治療AR提供了依據。

從中藥歸經可以看出,使用的藥物多歸肺、脾經。肺主一身之氣,肺開竅于鼻,肺氣不足時,易感受風寒外邪,出現鼻部癥狀。脾為氣血生化之源,脾肺兩臟母子相生,根據虛則補其母的原則,通過培土能夠達到生金的作用。有學者對培土生金方藥對比H1抗組胺藥治療AR做了Meta分析研究,認為與口服H1抗組胺藥相比,培土生金藥方治療AR可提高總有效率,降低復發率,安全性更高,其主要通過降低血清IL-6和IL-8水平緩解癥狀[8]。由此可知,治療AR應著重溫肺散寒,調理脾胃。

聚類分析結果可知,第一類藥物包含黃芪、桂枝、白芍、炙甘草、生姜和大棗,主要是調和營衛,扶正固表,除黃芪外,其他藥味組成經典方桂枝湯。AR與機體免疫失衡有關,而補益調和類中藥與機體免疫調節關系密切。桂枝湯中的藥對桂枝-白芍,有研究證實可調和營衛,減少促炎細胞中的TNF-α、IL-1,IL-6從而起到免疫調節的作用[9]。藥對生姜-大棗可以固護脾氣,起到扶正的作用。黃芪內補脾肺之氣,外可固表止汗,為玉屏風散的君藥,由此可知,第1類藥物具有補益調和、扶正固本的功效,可通過調節機體免疫平衡,減少AR復發。第2類藥物包含防風、辛夷和蒼耳子,主行發表散寒,宣通鼻竅,其中藥對辛夷-蒼耳子能通過降低炎癥組織毛細血管的通透性,抑制AR患者持續清涕的癥狀[10]。第3組藥物包含白芷、細辛、甘草、白術、茯苓、黃芩、柴胡、黨參、蟬蛻、烏梅和五味子,主以補脾益肺、調肝舒脾、調暢氣機,其中藥對柴胡-黃芩是小柴胡湯的核心藥味,調肝舒脾,和解表里,調節一身之氣[11],氣機失調會導致清陽不升,濁氣不降,出現頭疼、流濁涕的癥狀,該藥對能夠改善以上癥狀,同時AR具有間歇發作的特點,這與柴胡-黃芩治療往來寒熱的特性一致[12]。五味子-烏梅斂養肺氣,使散中有收,散寒而不傷正。故分組結果顯示治療AR主要以散寒通鼻竅、補脾益肺固本為主,輔以調暢氣機,斂養肺氣。

復雜網絡分析得到核心方藥組成為:防風、黃芪、白術、蒼耳子、辛夷、桂枝、白芍、白芷、細辛、蟬蛻、甘草,對應的經方為玉屏風散、蒼耳子散和桂枝湯。玉屏風散和桂枝湯均為中醫“和法”代表方劑,玉屏風散出自《丹溪心法》,為益氣固衛與扶正驅邪的經典名方,有研究證實,玉屏風散對卵清蛋白誘導的AR具有改善作用,可能通過調節Th2/Treg平衡等機制調節機體的免疫反應,從而減少AR復發[13]。桂枝湯來源于《傷寒雜病論》,調和營衛和陰陽,很多AR的患者發作具有時間規律性,晨起和睡時嚴重,表現出正氣不足,陰不入陽,陰陽不和的癥狀[14],此時加用桂枝湯,采用益氣固衛的治療方法,能夠糾正發病規律,改善癥狀。而且現代研究證實桂枝湯對機體黏膜免疫起到雙向調節作用[15,16],印證了治療AR加用桂枝湯能有效調節機體免疫,抵御外邪。蒼耳子散出自《濟生方》,是宣通鼻竅的名方,主以祛風散邪。由此可見,治療AR可采用以上三首經典名方為基礎,加用發散風寒的藥味,能夠攻補兼施,扶正祛邪,通過調節陰陽和營衛,達到機體平衡,使外邪難以侵襲,減少復發。

綜上所述,古今醫案云平臺(V 2.5.8)2006年1月—2022年7月222診次中使用中醫藥在臨床上治療AR注重攻補兼施,扶正祛邪,諸藥配伍遵循“散寒通鼻竅以治標、補脾益肺暢氣機以治本”的治療原則,在強調急性期祛六淫邪氣的基礎上,要注重使用固護脾胃,補肺益腎的藥調節機體營衛和陰陽的平衡,從而達到祛除AR致病因素的目的。中醫“和法”強調以補、調和糾偏的理念,使機體調整為平和的狀態,以達到“正氣存內,邪不可干”的目的,這與本研究探索治療AR的用藥規律不謀而合,無論是藥物頻次、屬性分析、聚類分析及復雜網絡分析都充分印證了該理論,可為臨床用藥及中藥復方開發處方論證提供參考依據。但考慮到本研究醫案數量有限,研究結果可能存在一定偏差,后期會深入總結歸納古今醫案診治規律,針對本研究所得核心處方進行網絡藥理學機制探索和血清有效物質基礎研究,拓展研究深度,擴大數據量以轉化為有力的理論依據。