腸道菌群及其代謝產物氧化三甲胺與冠心病相關性的中西醫研究進展*

徐 驲 劉言薇 何桂蓮 劉中勇

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是世界范圍內誘發死亡的最危險因素之一,且中老年人群為該疾病的主要高危群體,男性發病率普遍高于女性,尤其是腦力勞動者。隨著世界范圍內人口老齡化趨勢的發展,這種類型的疾病在發生率和危險程度方面都需要得到更高的關注[1]。現階段,臨床上用于冠心病診斷的方法已經比較豐富,對該疾病的早期預防和篩查,也成為臨床上關注的焦點問題。盡管當前冠心病的相關影響因素已經有了比較有效的防控方案,但誘發常見急性心血管事件的高危因素依然會增加患者的發病風險。研究證實,近10年內急性心肌梗死患者的住院率依然保持著明顯的高風險,而且大部分該疾病風險群體都因為急性心肌梗死癥狀出現后不能及時得到有效的救治而死亡[2],盡管醫療體系內的技術水平和救治能力已經明顯提升,住院急性心肌梗死患者的病死率得到了有效控制,但整體病死率仍然保持高位,有待于進一步的控制,因而需要實現冠心病合并急性心肌梗死患者的早期積極有效預防、控制和治療。在此基礎上,相關研究也證實了腸道菌群尤其是其代謝產物氧化三甲胺(TMAO)對該疾病的影響,這也是臨床上針對該疾病預防和治療的新思路[2]。

1 腸道菌群及其代謝產物TMAO

腸道組織是人體內多種細菌定植率最高的組織器官之一,醫學數據證實,正常情況下有100 萬億個以上人體細菌存在于腸道中,為人體細胞總數10倍左右,且類型在1000種以上,包括梭桿菌門、變形菌門、放線菌門、擬桿菌門、厚壁菌門等,這也都是腸道微生物系統構成的重要組成部分,也是人體生理活動的重要參與成分,能夠實現營養物質吸收和食物的消化,也能夠對人體的代謝狀態和免疫功能產生直接的影響[3,4]。TMAO對于腸道菌群組織的依賴程度比較高。經口進食存在肉毒堿、膽堿、甜菜堿等成分的食物后,人體腸道內會通過分解、代謝等作用形成三甲胺(TMA)成分,TMA被血液循環系統吸收后能夠從肝臟代謝并將黃素單氧化酶3(FMO3)轉化為TMAO。TMAO的生成會受到年齡、進食食物的類型、腸道菌群構成等因素的作用和影響[5,6]。有研究人員提出,特定類型的共生細菌能夠對TURNBAUGH、Foxp3陽性調節性T細胞等特定免疫細胞聚集過程產生調節和抑制作用,進而直接影響機體腸道菌群從食物中吸收能量的效率,在無菌小鼠腸道中移植肥胖小鼠糞便中的細菌后,無菌小鼠研究對象也發生了明顯的肥胖癥狀,由此可見,腸道菌群結構的改變也是誘發一些消化系統疾病的主要危險因素,且這一說法也得到了臨床上的廣泛證實,針對于腸道菌群開展的相關研究也成為了臨床上關注的焦點,例如,GARCIA-RIOS 等報道腸道菌群失調可能是誘發心血管疾病的原因之一。

2 TMAO與冠心病的關系

2.1 TMAO誘發動脈硬化的機制臨床實踐結果證實,TMAO可以實現巨噬細胞清道夫受體表達水平的提升,進而增加細胞熱休克蛋白(HSPs)和促炎癥細胞因子的含量,這也是提升血漿膽固醇水平的原因,最終導致動脈粥樣硬化(AS)形成,從而參與冠心病的發生、發展,其具體作用機制表現在以下幾個方面:①提升血漿膽固醇水平。高膽固醇血癥是臨床上一致認可的AS影響因素,能夠直接參與和影響AS的發生與發展,特別是低密度脂蛋白膽固醇。從臨床實踐結果來看,TMAO能夠產生直接的脂質代謝作用,人們日常飲食結構中的 TMAO補充會提升其血漿TMAO含量,進而影響膽固醇的逆向轉運過程,提升血漿中膽固醇含量,最終誘發AS問題[7,8]。②強化促炎癥細胞因子表達。AS是一種發展進度較慢的炎癥性疾病,人體內的促炎癥細胞因子TNF-α、IL-1β會提高淋巴細胞與單核細胞向內膜遷移的速度,繼而將其轉化為巨噬細胞,這也是AS形成的主要原因[4,9]。臨床醫學研究結果證實,血漿 TMAO含量的提高也會提升促炎癥細胞因子TNF-α、IL-1β水平,進而降低抗炎癥細胞因子 IL-10的含量,相應地體現人體炎癥程度的高敏 C反應蛋白含量也會隨之升高,并最終誘發動脈粥樣硬化形成問題[10,11]。③強化細胞 HSPs表達。HSPs屬于遺傳上高度保守蛋白成分的一種,并在原核生物和真核生物中形成率較高。結合不同的相對分子質量和同源程度差別,其可以分為HSP10、HSP40、HSP60、HSP70、HSP90 和 HSP110等不同類型。作為一種十分重要的伴侶蛋白,HSPs可以介導新合成的或可逆變性的蛋白質的轉運、折疊與裝配過程,進而產生細胞保護作用[12,13]。④強化巨噬細胞清道夫受體表達。巨噬細胞可以經清道夫受體吞噬氧化型低密度脂蛋白向泡沫細胞轉化,進而產生早期粥樣硬化病變脂質條紋形成。隨著人體內TMAO含量的提高,其與動脈粥樣硬化相關的巨噬細胞清道夫受體 CD36、SR-A1 含量也會持續升高,使得氧化型低密度脂蛋白自身吞噬功能逐步強化,產生泡沫細胞與動脈粥樣硬化疾病[14]。在此基礎上對HSPs分泌細胞的研究可知,TMAO屬于一種免疫調節劑,也是細胞因子生成介導作用的主要原因。另外,高血壓病等動脈粥樣硬化獨立影響,能夠直接作用于巨噬細胞、平滑肌細胞和內皮細胞并對HSPs水平產生刺激作用,增加其向細胞外的釋放量。HSPs在巨噬細胞中水平提升也會對SR-A1的表達起到異常激活影響,進而提升泡沫細胞發生風險。

2.2 TMAO與動脈硬化的關聯性AS作為一種心腦血管系統發生率較高的動脈疾病類型,也是誘發多種心腦血管疾病的常見影響因素。AS是多種復雜因素相互作用共同導致的,主要包括高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙等。醫學研究結果證實,在上述風險因素的基礎上,血漿TMAO水平的持續走高也會增加人體的AS風險,并導致疾病的進一步加重。相關研究結果表明,血漿TMAO水平升高會增加小鼠動脈粥樣硬化風險并加速其進程[11],另有研究證實,載脂蛋白ApoE基因去掉后,小鼠體內血漿TMAO含量會進行性升高,并增加其動脈粥樣硬化斑塊負荷風險[12]。作為一種以冠狀動脈血管粥樣硬化致心肌缺血、缺氧為主要特征的心血管疾病,冠心病患者普遍存在TMAO指標值的顯著提升,而這也會改變血漿TMAO與冠狀動脈粥樣硬化斑塊負荷之間的平衡性。血漿TMAO水平的持續性升高是多種不良心血管事件的主要發病因素,由此可見,兩者之間存在直接的關聯性。

3 TMAO對冠心病的防治作用

①對TMA向FMO3轉化的過程產生抑制作用。隨著肝臟 FMO3 表達水平的降低,其血漿內的TMAO含量也會表現出降低趨勢,但是,人體FMO3水平或其表達受到抑制作用,都會對血漿TMAO水平產生直接的影響,因而可以利用靶向藥物對肝臟內的FMO3活性進行有效調節,這也是調節和降低血漿TMAO含量的一種有效方法,但是,從當前的臨床實踐來看,無明顯肝損害作用的FMO3抑制方法仍未出現。②對TMA生成產生抑制作用。腸道菌群分解食物過程中,TMA裂解酶是其中非常重要的成分,因而降低TMA裂解酶的活性,有利于TMA生成的調節和改善。膽堿的結構類似物3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)屬于非致死性微生物酶抑制劑的一種,能夠對不同微生物TMA裂解酶產生調節作用,進而降低TMA水平。③調節腸道菌群。TMAO代謝的過程中,腸道菌群的作用十分顯著,對腸道菌群結構進行調節,也有利于TMAO水平的降低。

4 中醫學研究進展

中醫學對于AS沒有明確的命名,更多是從疾病的誘因、臨床表現和并發癥等出發對其進行研究。中醫學理論認為該病屬于“胸痹、心痛、中風”范疇,為本虛標實、虛實夾雜之證,認為其本虛以心、肝、脾、腎為主,標實多為氣滯、痰濁、血瘀,病位在心,但與脾臟密切相關。血管斑塊所造成的機械性血管腔阻塞也會增加突然破裂的風險,這也是醫學上認為的血栓栓塞致急性心腦血管疾病風險的主要誘發因素, 可引起較高的疾病病死率和社會壓力。吸煙、飲酒、遺傳、高血壓病、高脂血癥這些都是直接誘發心血管疾病的獨立風險因素,也會直接增加患者的繼發性高脂血癥相關疾病風險。當前,臨床上認可的AS誘發原因和影響機制也比較復雜,涉及基因組和蛋白組學說、同型半胱氨酸學說等多種理論和說法,而從這也可以直接看出該疾病復雜的影響機制,但還并不能全面證實并揭示AS的發病機制。因此,積極研究AS的形成機制, 開發有效防治AS的藥物是當今心血管疾病研究領域的重要課題之一,對于提高人民健康水平具有重要的意義。在中醫理論的組成中,脾胃學說占有重要的一席之地,其在生理上與腸道微生態有異曲同工的作用。中醫認為,脾為后天之本,氣血生化之源。《金匱要略》提出“脾旺不受邪”,表明充足的脾氣,能夠抵御外來病邪的侵襲,預防疾病的發生。 腸道微生物穩態是“脾主運化”功能正常的重要體現。在人體經絡中,脾與胃相表里,脾氣虧虛,則可導致消瘦、 納差、便溏等病證,影響胃腸的生理功能,進而導致腸道微生態失衡。 患者諸臟漸衰,或有飲食損傷脾胃,痰濁不能正常運化而出,堆積日久致血脈痰濁瘀阻成痹。宗氣積于胸中,胸中乃大氣所在,脾胃內傷,心脈不暢,水谷之精氣不能充養于胸中,胸陽不振而滿悶不舒。脈痹雖為痰濁瘀等閉阻為患,然其本虛,不宜峻攻,應標本兼顧。濁邪可分為外源性與內源性濁邪,前者包括霧濁、水濁、穢濁等,后者主要包括脂濁、瘀濁、痰濁、濕濁、血濁、氣濁、毒濁等。寒濁外襲、脂濁壅盛、瘀濁阻脈、痰濁閉阻均是“胸痹、心痛、中風”的致病因素。 脾失健運、膏脂轉輸障礙為AS的關鍵病機。 因此“健脾理氣,運化痰濁”應是中醫藥防治AS的主要治則之一。

中醫學對于該疾病的防治效果比較理想,認為該疾病的發生存在多層次、多靶點、多角度的特征。健脾化濁調脂方(JHTR)是中醫學用于冠心病治療的專科經驗方。其中荷葉藥食同源,旴江流域有大量荷葉,為道地藥材,可調脂化濁;黨參歸脾、肺經,健脾益氣,二藥共為君藥。茯苓、白術、陳皮、川芎等藥材都能夠調理脾胃,有理氣的效果,并能夠促進黨參效用的強化。而薏苡仁、葛根、澤瀉、絲瓜絡等藥物則可以強化荷葉的作用,共同產生健脾的效果,進而有利于濕濁排除,達到通順經絡的效果,上述都屬于臣藥。廣木香和砂仁是健脾效果比較好的中藥,而丹參能夠調脂、活血,上述都屬于佐藥。生麥芽和焦山楂能夠促進食物消化,屬于使藥。研究證實,荷葉對于提升胃腸消化功能的效果顯著,可以提升脂質和碳水化合物的排除效果,進而避免體內油脂或是能量的堆積,對于肥胖癥的治療效果顯著,黨參能健胃祛痰,促進新陳代謝,幫助消化,促進乳糜吸收,全方可以起到健脾理氣、運化痰濁的作用。由此可見,中醫心血管專科經驗方JHTR可能通過抑制腸肝FXR/FGF15軸減少TMAO的生成,并促進膽汁酸合成,維持膽固醇代謝平衡,發揮抑制腸道菌群失調所致AS功效。筆者從中醫理論并結合現代醫學的觀點出發,論述了脾臟在生理上與腸道微生態的作用和功效,腸道微生物穩態是“脾主運化”功能正常的重要體現。主要著眼于腸道菌群失調,并以腸肝FXR/FGF15軸為新靶點,探討中醫心血管經驗復方JHTR能否通過抑制腸肝FXR/FGF15軸減少TMAO的生成,糾正膽固醇代謝紊亂,從而發揮抑制腸道菌群失調所致AS功效。結合筆者多年的臨床經驗總結認為:濁邪是導致易損斑塊形成、破裂,促進心血管疾病形成的中醫關鍵病因,因此,運用“健脾理氣,運化痰濁”治則,探討防治AS新的分子機制及作用靶點,深化AS的中醫病因病機,這也為醫學研究人員開發抗AS新藥提出了新的思路和新的方向。

5 總結

綜上所述,證實了腸道菌群代謝產物TMAO與冠心病之間的關聯性,隨著TMAO水平的升高,其血漿膽固醇水平、促炎癥細胞因子表達、細胞HSPs表達、巨噬細胞清道夫受體表達都會隨之升高,因而可以將其作為冠心病防治的新靶標。同時,TMA生成、轉化3種途徑的降低以及腸道菌群的調節,也能夠起到防治冠心病的作用。