真武湯治療腎病綜合征研究進展*

杜 敏 王 慧 李 悅 楊婷婷 楊 琴 徐萌萌

腎病綜合征(Nephrotic syndrome,NS)是腎內科常見病,根據其發病因素、臨床表現及病癥特點,中醫學認為其屬于“水腫、尿濁、水氣病、虛勞”等范疇[1]。水腫一詞最早見于《黃帝內經》,是指體內水液潴留,泛濫肌膚,頭面、眼瞼、四肢甚至全身浮腫為主要特征表現的一類病癥。水腫的病機屬本虛標實,肺、脾、腎三臟氣化不利,三焦決瀆失職,導致水液代謝異常;病因包含風邪襲表、瘡毒內犯、外感水濕、飲食不節及稟賦不足等。中醫學認為NS大多數屬于先天稟賦不足,腎陽虧虛,失其溫煦,膀胱氣化失常,水濕內停,久病入絡所致,甚者還可并發胸水、腹水等病癥。故在《黃帝內經》就提出了對水腫的治療方法,衡量水腫的輕重緩急采取發汗、利尿等措施。張仲景《傷寒雜病論》認為NS病因為腎陽不足,不能溫煦脾臟,脾虛水困,陽虛不能推動寒濕之邪外出,寒濕阻滯經絡,故提出了溫陽利水的治療方法[2],其中記載“少陰病,二三日不已,至四五日……或下利,或嘔者,真武湯主之”,此法沿用至今。

真武湯是《傷寒雜病論》中溫陽利水的經典方,由茯苓、白芍、生姜、炮附片、白術5味藥組成,具有溫陽利水的功效,配伍具有辛熱滲利合法,納酸柔于溫利之中的特點。現代臨床常用此方治療NS、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、慢性腎功能衰竭等多種伴有水腫癥狀的病癥。現代醫學認為NS主要表現為足細胞的損傷、腎小球濾過能力降低和腎小球的基底膜通透性增加等。大多數醫家認為其發病機制可能是免疫系統及相關基因的異常引起腎小球濾過屏障的功能障礙,進而導致尿中的大量蛋白質丟失,誘發低蛋白血癥、水腫等一系列病理改變。其中水腫是NS最主要的外在表現,原因可能是血漿蛋白的含量降低,血漿膠體滲透壓下降,大量水分向組織間隙轉移導致的。目前主要采用免疫抑制劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、避免感染等措施治療NS。但易引發激素依賴型腎病、慢性腎功能衰竭、終末期腎病等疾病。相對于西藥治療,中藥真武湯顯示出了傳統中藥方劑的優勢。本文對真武湯及其配伍成分治療NS的國內外研究成果進行綜述,以期為臨床用藥提供依據。

1 真武湯治療NS的作用機制

水腫病與NS有著相同的病理基礎,中醫學認為在病機相同的情況下,可以采用相同的治療方法。研究表明真武湯具有利尿、改善腎功能和血脂等藥理作用,亦可緩解腎臟微炎癥狀態、降低腎臟免疫反應、抑制腎細胞凋亡,對NS具有獨特的療效[3]。首先,真武湯可改善腎陽虛型水腫[4]。其次,真武湯含藥血清也可以使“AVP-V2R-AQP2”通路中加壓素受體(V2R)、蛋白凝酶A(PKA)、水通道蛋白2(AQP2)以及AQP2 mRNA的表達上調從而調節水分轉運平衡[5]。整體動物實驗研究表明真武湯可以降低大鼠24 h尿蛋白定量(24 h UTP)、血液生化指標,上調水通道蛋白1(AQP1)、AQP2在腎組織的表達減輕腎臟病理損害,達到治療NS的目的[6]。

此外,真武湯可以有效抑制NS大鼠腎組織炎性因子的表達、改善腎臟的病理變化,從而發揮腎臟保護作用[7, 8]。這在網絡藥理學領域也得到了驗證:真武湯是通過調控腫瘤壞死因子(TNF)、TO-LL樣受體、細胞凋亡、核轉錄因子κB(NF-κB)、NOD樣等受體信號通路,以及相關疾病信號通路中的白細胞介素(Lnterleukin,IL-7)、CASP1等作用靶點,來抑制炎癥反應、調節免疫和細胞凋亡、減輕腎臟纖維化等,從而達到治療NS的目的[9]。

2 配伍成分治療NS的作用機制

2.1 茯苓茯苓性甘、淡、平,歸心、肺、脾、腎經,具有利水滲濕、健脾寧心等功效。現代藥理研究發現其具有調節免疫、利尿、抗炎之效,可改善腎臟病理損傷,從而保護腎功能。茯苓可以通過抑制腎素-血管緊張素系統(RAS)、細胞凋亡、水鈉通道以達到調節水分平衡的方式參與泌尿系統的功能調節[10]。其利尿作用可能與茯苓素是醛固醇受體拮抗劑有關[11]。

茯苓主要是通過緩解蛋白尿、改善水腫等調節水液平衡的方式治療NS。研究發現茯苓菌核水提物(WPC)通過抑制cAMP/PKA和TonEBP/Sgk1信號通路,抑制AQP2表達和ENaC的表達,來改善NS的蛋白尿和水腫,進而改善腎臟損傷[12,13]。茯苓醇提取物則可以通過降低阿霉素腎病大鼠球蛋白、總膽固醇(TC)和IL-4的水平、增加血清蛋白(ALB)的含量以及緩解蛋白尿和水腫達到保護腎功能的目的[14]。

2.2 白芍白芍性苦、酸,微寒,歸肝、脾經,具有養血調經、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽的功效。現代藥理研究表明白芍具有抗炎鎮痛、抗血栓、降血脂、降糖等藥理作用[15]。針對腎臟疾病,白芍可減少炎癥因子的產生,緩解炎癥反應狀態,延緩腎小球硬化,減少蛋白尿的排泄,來達到保護腎臟的目的。其中,白芍成分芍藥苷(PF)可下調Caspase3和Bax蛋白的表達,上調Bcl-2蛋白的表達,降低阿霉素誘導的足細胞凋亡,對NS有良好的治療作用[15]。另一成分白芍總苷(TGP)則可降低阿霉素腎病大鼠尿蛋白、血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、TC、三酰甘油(TG)及IL-18、γ-干擾素(IFN-y)mRNA和抗體表達水平,升高ALB水平,改善腎病理損傷[16,17]。

2.3 生姜生姜性味辛、溫,歸肺、脾、胃經,可解表散寒、溫中止嘔、化痰止咳、解魚蟹毒等。其化學成分復雜,具有抗炎、鎮痛、抗氧化、降脂等多種藥理作用。其中,生姜可通過改善腎臟局部微環境、減少炎癥因子的沉積起到保護腎臟的作用。其成分生姜醇提取物可通過降低血糖水平、提高機體抗氧化能力、減輕脂質過氧化反應,改善腎損傷。此外,研究發現6-姜酚可通過提高腎小管上皮細胞(HK-2細胞)的抗氧化應激能力及抑制NF-κB介導的炎癥通路對抗HK-2細胞的損傷[18,19]。

2.4 附片附片性辛、甘、大熱,有毒,具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛等功效。現代藥理學發現,附片具有調節免疫、抗炎鎮痛、擴張血管、降低膽固醇、抗腫瘤等功能。附片及其有效成分對腎臟保護功能體現在調節乳酸(LD)代謝[20],抑制腎組織及血漿中單核巨噬細胞的浸潤,減少巨噬細胞產生腫瘤壞死因子-α(TNF-α),改善腎臟血液灌注,緩解腎臟病理變化等方面[21]。附片治療NS的作用機制尚需進一步研究。

2.5 白術白術性溫,歸脾、胃經,具有健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎等功效。現代藥理學研究發現其具有調節免疫、抗炎抑菌、改善糖代謝、改善神經功能、抗癌及改善胃腸功能的作用。LEE等[22]通過白術對小鼠內髓質收集管(lMCD)-3細胞內水通道調節的實驗,發現白術可下調緊張性反應增強結合蛋白(TonEBP)-AQP2信號通路,從而抑制水的重吸收實現利尿作用。白術多糖組分和樹脂水洗組分可降低阿霉素NS大鼠的蛋白尿、血清中TC、TG、BUN、Scr的含量,其中白術多糖是治療NS的主要成分[23]。提示白術及其有效成分具有抗氧化和抗腎臟纖維化的作用,還可改善阿霉素NS的蛋白尿及各項血清生化指標。

3 總結與展望

綜上所述,溫陽利水方真武湯及其配伍藥物治療NS既有較充分的中醫理論依據作為支撐,又經過了大量現代醫學研究的驗證。其對NS的治療機制如下:①調控AVP-V2R-AQP2通路以及AQP1/AQP2保持水分轉運平衡;②調節IL-17的表達、NLRP3、Caspase-1、IL-1β蛋白表達、HIGB1/Beclin-1信號通路抑制腎組織炎性因子的表達;③調控Wnt/β-catenin信號通路、Wnt4蛋白信號通路阻止腎臟纖維化,進一步保護腎功能。

真武湯配伍成分對NS的干預機制主要體現在:①茯苓緩解蛋白尿、改善水腫;②白芍TGP調控ICAM-1、IL-1、TNF-α、Toll樣受體和NF-κB等改善早期腎損傷,調控p38MAPK等通路發揮抗氧化作用,防治腎臟纖維化;③生姜通過生姜醇、6-姜酚改善腎臟局部微環境、減少炎癥因子的沉積起到保護腎臟的作用;④附片通過調節LD代謝,改善腎臟血液灌注,緩解腎臟病理變化;⑤白術及其有效成分具有抗氧化和抗腎臟纖維化的作用,還可改善阿霉素NS的蛋白尿及各項血清生化指標。

真武湯及其配伍成分治療NS的研究雖然已經取得一定程度的進展,但在已有的研究中,以真武湯整方作為干預藥物的基礎研究比較多,對于其配伍成分,即單味藥物治療NS的機制研究還比較單一和匱乏。附片在真武湯中具有溫腎助陽以化氣行水、暖脾抑陰以溫運水濕的作用,作為真武湯的君藥,其治療NS的研究較少見。因此,真武湯中其單位藥物治療NS的機制還需進一步深入研究。