小柴胡湯治療功能性消化不良肝郁脾虛證臨床療效及安全性的Meta分析

張智凱，張威威，莫德美

（廣西中醫藥大學研究生院，廣西 南寧 530001）

功 能 性 消 化 不 良（Functional Dyspepsia，FD）是一種常見的胃腸道疾病，此病患者的臨床表現為上腹部不適（上腹部疼痛、燒灼感等）反復或持續性發作。目前FD 的診斷未有明確標準，主要通過癥狀進行診斷，同時需要排除其他可能的胃腸道疾病，如胃潰瘍、胃食管反流病等[1]。FD 的癥狀具有反復性和持續性，會使患者出現嚴重的不適感。為了緩解FD 患者的癥狀，降低病情的復發率，臨床上一直在尋找較為有效的治療方法。目前，西醫主要以抑酸、改善胃動力等方法治療FD，雖然近期療效可觀，但對于FD 的反復性及藥物不良反應等未能很好地控制。近年來許多研究均顯示FD 患者常伴有焦慮、抑郁癥狀，且焦慮、抑郁狀態也是引起FD 的危險因素之一，西醫對此常使用抗焦慮、抗抑郁藥物治療，長期用藥、停藥或可致嚴重副反應[2]。與西醫相比，中醫治療FD 的癥狀改善效果較佳、不良反應較少。小柴胡湯作為《傷寒論》中的經典方劑，具有和解少陽之功效，可解肝脾之郁（FD 常兼肝郁脾虛之證）。現代藥理學研究顯示，小柴胡湯可通過調節JAK2/STAT3 通路減輕中樞炎癥反應，進而發揮抗抑郁作用[3]。本研究基于Meta 分析方法，探討小柴胡湯治療FD 肝郁脾虛證的臨床療效及安全性，以期為今后FD 的治療及相關研究提供科學的依據。

1 資料與方法

1.1 研究納入標準

1.1.1 文獻類型 所有符合小柴胡湯治療FD 肝郁脾虛證的臨床隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 通過相關檢查及癥狀確診為FD 的患者（診斷標準[4-6]符合：《功能性胃腸病羅馬Ⅲ》《功能性消化不良中醫診療專家共識意見2017》《中醫病證診斷療效標準》等標準；療效評價標準[7-8]符合：《中藥新藥臨床研究指導原則》《消化不良中醫診療共識意見》等標準）；治療組和對照組有基線情況描述且基本一致，具有可比性；納入患者的性別及年齡不作限定。

1.1.3 干預措施 治療組含小柴胡湯，對照組不限于常規西醫藥物（中西醫結合、其他中成藥等均可）治療，且兩組治療時間無差別。

1.1.4 結局指標 （1）總臨床療效；（2）中醫證候總積分；（3）血清胃泌素（GAS）水平；（4）血清胃動素（MTL）水平；（5）不良反應。

1.2 研究排除標準

（1）中醫辨證非肝郁脾虛證；（2）綜述、動物試驗、經驗總結、未表明隨機分配的非RCT 等；（3）會議論文、碩博論文、無法獲取文獻等；（4）總樣本量小于60例的臨床對照研究、結局指標無法提取相關數據的文獻等。

1.3 檢索策略

中文數據庫：中國生物醫學文獻服務系統、中國臨床試驗注冊中心、維普（VIP）、中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）數據庫；英文數據庫：Clinical Trials、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library。計算機檢索時間為自建庫以來至2022 年12 月31 日；檢索詞為主題詞結合自由詞，中文檢索詞包括：消化不良、功能性消化不良、功能性胃腸病、小柴胡湯、小柴胡沖劑、小柴胡膠囊、隨機對照、隨機、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括：Dyspepsia、Dyspepsias、Indigestion、functional gastrointestinal disorder、Xiaochaihu、Xiaochaihu Decoction、randomized controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract]。

1.4 文獻篩選及資料提取

在國內外數據庫檢索到相關文獻后，將其目錄統一導入Note Express 3.7 文獻管理軟件，并由2 名研究員依據排除標準、納入標準進行獨立文獻篩選，若有意見不同的文獻，需要尋求第三方進行評判，最后各自獨立進行文獻資料的提取工作。使用Excel 設定相關資料提取表，2 名研究員對表格內容的理解相同，并遵循資料提取表內容。資料提取表的內容主要包括：第一作者姓名、出版年份、兩組研究試驗人數、結局指標等。

1.5 質量評價

2 名研究員使用Cochrane 質量風險偏倚評估工具對納入的RCT 進行偏倚風險評估。

1.6 統計學分析

使用Cochrane 協作網提供的RevMan5.4 軟件進行偏倚風險質量評估圖制作，使用STATA 15.0 軟件對納入的文獻結局指標進行Meta 分析。二分類資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其95% 置信區間（confidence interval，CI）表示，連續性變量采 用 標 準 化 均 數 差（standardized mean difference，SMD）及其95% 置信區間CI 表示。異質性檢驗使用I2作為顯著性的判斷標準。若I2＜50%、P＞0.05，則表明組間的異質性較低，可采用固定效應模型進行分析；若I2＞50%、P＜0.05，則表明組間的異質性較高，使用亞組分析、敏感性分析等方法尋找異質性，若仍未尋找到異質性則使用隨機效應模型進行結局指標的合并。因納入文獻為6 篇，小于10 篇文獻，故不作風險偏倚評估。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

通過計算機檢索出符合條件的文獻223 篇，剔除重復文獻52 篇，排除Meta 分析5 篇、系統評價0 篇、動物試驗0 篇、研究進展0 篇、碩博論文11 篇、會議文獻1 篇及其他文獻1 篇，共獲得文獻153 篇。根據納入標準和排除標準，閱讀題目、摘要，排除136篇文獻；對剩余17 篇文獻進行全文閱讀后，2 篇文獻無法獲取，3 篇文獻無診斷標準，2 篇文獻不符合納入、排除標準，4 篇文獻中醫證型不符，最終納入6 篇文獻。文獻篩選流程圖見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

分別按照第一作者、發表時間、樣本量、療程、診斷標準、干預措施、結局指標等方面，提取納入研究的6 篇文獻的基本特征。最終納入6 項研究，總樣本量554 例，其中治療組281 例，對照組273 例。詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻質量評價

對納入的6 項研究進行質量評價，其中3 項研究[9,11,14]隨機序列的產生以隨機數字表法為主，3 項研究[10,12,13]僅提及隨機分配；納入的6 項研究均為非隱藏、非盲試驗；所有研究結果數據完整；納入的6項研究均未明確表明是否存在選擇性報告研究結果；6 項研究均無利益沖突、總樣本量均超過60 例且組間基線資料均有可比性。詳見表2、圖2、圖3。

表2 Cochrane 質量風險偏倚評估量表

圖2 Cochrane 質量風險偏倚

圖3 風險偏倚總圖

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 臨床總有效率 共納入5 項研究[9-12,14]364 例患者，其中3 項研究[10,11,14]為小柴胡湯聯合多潘立酮VS 多潘立酮，1 項研究[12]為小柴胡湯VS 多潘立酮，1 項研究[9]為小柴胡湯聯合針刺VS 蘭索拉唑腸溶膠囊。結果顯示：P=0.972，I2=0.00%，異質性較低，選用固定效應模型分析，合并結果顯示：RR=1.35，95%CI（1.21，1.50），P=0.000 ＜0.05，提示治療組較對照組的臨床總療效率更高。詳見圖4。亞組分析：以治療藥物差異做亞組分析，結果顯示：P=0.972，I2=0.00%，異質性低，選用固定效應模型分析，提示小柴胡聯合多潘立酮片較單用多潘立酮片治療FD 臨床總有效率更高；合并結果顯示：RR=1.34，95%CI（1.20，1.48），P=0.000 ＜0.05；其余兩組因缺少相關文獻納入故未能進行結果合并。詳見圖5。

圖4 臨床總有效率森林圖

圖5 臨床總有效率亞組森林圖

2.4.2 中醫證候總積分 共納入4 項研究390 例患者，其中3 項研究[10-11,13]為小柴胡湯聯合多潘立酮VS 多潘立酮，1 項研究[9]為小柴胡湯聯合針刺VS 蘭索拉唑腸溶膠囊。結果顯示：P=0.612，I2=0.00%，異質性較低，選用固定效應模型分析，合并結果顯示：SMD=-1.63，95%CI（-1.86，-1.40），P=0.000 ＜0.05，提示治療組對比對照組治療后的中醫證候總積分更低。詳見圖6。

圖6 中醫證候總積分森林圖

2.4.3 血清GAS 水平 共納入2 項[10-11]研究140 例患者，2 項研究都是小柴胡湯聯合多潘立酮VS 多潘立酮。結果顯示：P=0.083，I2=66.8%，異質性較高，選用隨機效應模型分析；合并結果顯示：SMD=2.92，95%CI（2.06，3.78），P=0.000 ＜0.05，提示治療組對比對照組治療后的血清GAS 水平更高；敏感性分析以改變效應模型提示結果穩定。詳見表3、圖7。因納入研究僅為2 項，考慮組間異質性較大可能與多潘立酮片的用量不一致有關。

表3 敏感性分析

圖7 血清GAS 水平森林圖

2.4.4 血清MTL 水平 共納入2 項[10-11]研究140 例患者，2 項研究都是小柴胡湯聯合多潘立酮VS 多潘立酮。結果顯示：P=0.955，I2=0.00%，異質性較低，選用固定效應模型分析；合并結果顯示：SMD=2.21，95%CI（1.79，2.64），P=0.000 ＜0.05，提示治療組對比對照組治療后的血清MTL 水平更高。詳見圖8。

圖8 血清MTL 水平森林圖

2.3.5 不良反應 共有5 項研究[9-12,14]描述了臨床治療過程中發生不良反應的情況，且5 項研究中均未有不良反應發生，考慮是治療時間較短所致，故未對不良反應情況進行Meta 分析。

3 討論

本研究納入了小柴胡湯治療FD 的隨機對照研究，FD 的中醫證型為肝郁脾虛證，檢索數據庫較為齊全，并對納入文獻質量進行嚴格評價，所有納入研究均有西醫診斷標準且證型標準參考公認指南，整體治療時間大致相同。另外，納入文獻都有療效評價標準，且組間基線資料具有可比性，納入文獻組間異質性較低，敏感性分析后結果穩定，故本研究結果具有較好的穩定性，值得參考。研究結果顯示，在臨床總有效率、中醫證候總積分方面小柴胡湯治療組更具優勢，且治療后血清GAS、MTL 水平均更高，這與范肖芳[15]的研究結果相一致。小柴胡湯[16]藥物組成為：柴胡、黃芩、半夏、人參（現代治療過程中多用黨參替代人參）、甘草、生姜、大棗，具有和解少陽、疏肝解郁之功效。祖國傳統醫學認為，柴胡具有疏肝解郁之功效；現代醫學研究表明，柴胡能促進海馬區BDNF 蛋白與mRNA 的表達，減少神經細胞凋亡，進而可發揮抗抑郁作用[17]。祖國傳統醫學認為，黃芩具有降少陽郁熱之功效；現代醫學研究表明，黃芩可通過激活NLRP3/TLR4/NF-KB 炎癥信號通路改善脂多糖（LPS）誘導的大鼠抑郁樣行為[18]。祖國傳統醫學認為，半夏具有和胃降逆、消痞散結之功效；現代醫學研究表明，半夏中的生物堿是其發揮止吐作用的主要成分，可能與阻斷5-HT3受體與NK1受體有關[19]。祖國傳統醫學認為，黨參具有健脾益氣之功效；現代醫學研究表明，黨參具有抗胃黏膜損傷的作用[20]。祖國傳統醫學認為，生姜、大棗具有降逆止嘔、健脾益胃之功效；現代醫學研究表明，生姜具有保護胃黏膜細胞的作用，大棗可清除氧自由基，從而保護胃黏膜[21-22]。祖國傳統醫學認為，甘草具有調和諸藥、健脾益氣之功效；現代醫學研究表明，甘草可增強細胞免疫力[23]。目前，小柴胡湯在臨床上多用于治療肺炎、消化性潰瘍、肝炎等疾病，在FD 的治療中應用較少。本研究通過系統評價表明小柴胡湯對FD 肝郁脾虛證有較好的療效，建議可繼續加強本方面的相關研究。本研究的不足之處在于：（1）納入相關文獻較少，且主要以中文文獻為主；（2）文獻整體質量仍欠佳，納入文獻均為非盲法及非隱藏試驗；（3）FD 具有復發率高、病程長的特點，但納入文獻均未對患者進行長期隨訪。

綜上所述，小柴胡湯治療FD 肝郁脾虛證能提高患者的臨床總有效率，降低中醫證候積分，改善血清GAS、MTL 水平，但后期仍需要進行更高質量的RCT對研究結果進行進一步驗證。