氯法齊明致陰道瘙癢3例的報道并文獻復習

廖偉祥，林慶裕，陳 華，李佳怡，郝 靜

（廣東省廣州市胸科醫院結核內科，廣東 廣州 510095）

氯法齊明是臨床上治療耐藥結核病的核心藥物之一[1]，同時也是治療非結核分枝桿菌肺病（NTM）的重要藥物。因此，掌握氯法齊明的不良反應在治療耐藥結核病及NTM 中起著關鍵作用。本文介紹了3 例在廣州市胸科醫院使用氯法齊明進行抗NTM 治療過程中出現陰道瘙癢的患者，通過對這3 例患者診療過程的分析與探討，期望能夠為臨床工作中使用氯法齊明提供經驗，現總結匯報如下。

1 病例資料

1.1 病例1

患者，女，39 歲。該患者于2012 年開始反復出現咳嗽，伴咳黃白黏稠痰，多次在外院診斷“支氣管擴張”，予抗感染、對癥治療，癥狀反復出現。2019年4 月，患者咳嗽、咳痰較前加重，在廣州市胸科醫院門診就診，診斷為“肺結核”，予2HREZ/HR 抗結核治療。治療過程中，患者分別于2019 年5 月15 日及2019 年6 月13 日痰培養發現龜- 膿腫分枝桿菌，于2019 年7 月16 日收入廣州市胸科醫院。患者既往無其他病史，否認有藥物過敏史及家族遺傳史。入院查體：生命體征正常，神清，全身未見皮疹，左中肺可聞及濕啰音，余肺未聞及干濕性啰音。X 線胸片檢查示“左中下肺野見斑點、斑片狀密度增高影，邊緣欠清，內見小囊狀透亮影；左中下肺野陰影，擬繼發性肺結核治療后，合并支氣管擴張待排”。查血常規、血氣分析、凝血功能、肝腎功能、心功能、電解質大致正常。尿常規檢查結果大致正常。纖維支氣管鏡下示“支氣管輕度炎癥改變；左支氣管黏膜輕度充血，少量白色稀薄、泡沫狀分泌物；右支氣管黏膜輕度充血”。支氣管沖洗液涂片鏡檢未找到抗酸桿菌，未見致病菌、真菌生長，TB-DNA、TB-RNA 均呈陰性，Gene Xpert MTB/RIF 未檢測到結核分枝桿菌。支氣管肺泡灌洗液中曲霉菌抗原（GM 試驗）呈陰性。入院后予阿奇霉素、阿米卡星、頭孢西丁抗NTM 治療后未訴不適，考慮到患者出院后難以使用針劑進行抗NTM 治療，遂于2019 年8 月4 日停頭孢西丁，加利奈唑胺、氯法齊明進行抗NTM 治療。治療1 周后患者訴陰道瘙癢，考慮氯法齊明所致藥物不良反應，予停用氯法齊明，后陰道瘙癢癥狀改善。1 周后重新試用氯法齊明，再次出現陰道瘙癢。

1.2 病例2

患者，女，55 歲。該患者于2008 年開始出現咳嗽、咳黃色黏痰，間歇有血痰咳出，多次在當地醫院就診，診斷為“支氣管擴張”，予抗感染止血治療，癥狀反復出現。2010 年11 月上述癥狀加重，到廣州市胸科醫院住院，痰培養發現結核分枝桿菌，痰涂片找抗酸桿菌（1+），診斷“肺結核”，予抗結核治療。患者服藥后出現納差、惡心及聽力下降等不良反應，后服藥不規律。2011 年5 月后，患者未再到廣州市胸科醫院復查。2017 年9 月，患者再發咳嗽、咳痰，間歇有血痰咳出，到廣州市胸科醫院住院，痰抗酸桿菌培養陽性，菌種鑒定為龜- 膿腫分枝桿菌。后分別于2017年11 月17 日、2018 年3 月16 日及2018 年3 月28日痰培養均發現龜- 膿腫復合群分枝桿菌生長，未予抗NTM 治療。2018 年4 月初，患者咳嗽、咳痰再次加重，伴咳淡紅色血痰，于2018 年4 月17 日入住廣州市胸科醫院。既往史：患者20 年前有輸卵管結扎史，20 年前發現為乙肝表面抗原攜帶者，1 年前發現左腎結石。否認有藥物過敏史及家族遺傳史。入院查體：生命體征正常，神清，全身未見皮疹，雙肺可聞及濕啰音，未聞及干性啰音。查胸部CT 示“右肺中下葉可見囊柱狀支氣管擴張影，右中下、左上下肺可見云絮狀陰影，右肺中下葉支氣管擴張并雙肺病灶，考慮結核并NTM 可能性大；與2017 年10 月9 日片相比右下肺病灶增多”。查血常規、血氣分析、凝血功能、肝腎功能、心功能、電解質大致正常。B 超檢查示“子宮稍縮小（絕經后改變），雙側附件未見包塊”。4 月20 日痰涂片找抗酸桿菌（1+）。肺功能檢查示輕度阻塞性肺通氣功能障礙，尿常規檢查結果大致正常。由于患者既往使用藥物后有胃腸道反應，故入院后逐漸嘗試使用阿奇霉素、利奈唑胺、阿米卡星進行抗NTM治療。2018 年4 月28 日患者覺靜滴利奈唑胺時心慌、乏力，予停藥好轉。繼續予阿奇霉素、阿米卡星行抗NTM 治療，無不適。2018 年4 月30 日患者開始加用氯法齊明治療。2018 年5 月10 日，患者開始訴陰道瘙癢，伴疼痛，停用氯法齊明后上述癥狀改善。1 周后重新試用氯法齊明，再次出現陰道瘙癢。

1.3 病例3

患者，女，35 歲。該患者2012 年開始出現咳嗽，伴咳少量白痰，在中山市第二人民醫院就診，診斷為：龜- 膿腫分枝桿菌肺病，予克拉霉素、阿米卡星、左氧氟沙星治療7 個月，遵醫囑停藥，癥狀有所好轉。2017 年10 月，患者再發咳嗽、咳痰，伴左側胸痛，再次于中山市第二人民醫院就診，取支氣管沖洗液至廣州市胸科醫院行抗酸桿菌培養陽性兩次，菌種鑒定均為龜- 膿腫分枝桿菌。于2018 年4 月18 日收入廣州市胸科醫院。患者既往無其他病史，否認有藥物過敏史及家族遺傳史。入院體查：生命體征正常，神清，左肺可聞及濕啰音，余肺未聞及干濕性啰音。查血常規、肝腎功能、心功能、電解質、血氣分析、凝血功能大致正常。尿常規檢查結果正常。2018 年5 月19 日、2018 年5 月24 日痰培養均發現龜- 膿腫復合群分枝桿菌。胸部CT 檢查示“雙肺見散在斑片狀、小結節、索條狀陰影，病灶以雙肺下葉為主，右中下及左下肺葉見多發囊柱狀支氣管擴張影，右側胸腔見弧形水樣密度影；雙肺陰影，結合臨床表現符合NTM 改變；右中下及左下肺葉支氣管擴張”。B 超檢查示子宮未見異常，宮內節育環位置正常，盆腔少量積液。入院予“阿奇霉素、阿米卡星、頭孢西丁”抗NTM 治療。2018 年4 月29 日開始加用氯法齊明抗NTM 治療。2018 年5 月8 日患者開始訴陰道瘙癢，伴疼痛難忍，停用氯法齊明后癥狀改善。1 周后重新試用氯法齊明，再次出現陰道瘙癢。

以上3 例患者，出現陰道瘙癢癥狀后均拒絕婦科檢查。

2 討論

陰道瘙癢是女性常見的生殖器疾病[2]，主要發生于女性的陰道中或陰唇部位，可以感覺到瘙癢難耐[3]。陰道瘙癢可由多種因素引起。一般來說，陰道瘙癢是各種病原菌感染后的一種表現，大多數陰道瘙癢都是陰道感染和某些全身性疾病的局部癥狀，由細菌、真菌、病毒或其他感染引起，同時內分泌失調、局部營養失調、接觸性皮炎等也會引起外陰瘙癢。此外，工作壓力大、心理壓力大、飲食結構不合理、環境變化、微量元素攝入不足等也會造成外陰瘙癢[4]。女性若長期服用保健藥物或抗生素，會導致陰道內部環境酸化，影響陰道的自我保護和自我修復能力，使病原菌更容易侵入陰道，從而引發陰道感染，導致陰道瘙癢。筆者通過PubMed 進行文獻檢索并未發現服用氯法齊明導致陰道瘙癢的文獻報道。本文中3 例患者使用氯法齊明治療后均出現陰道瘙癢，停用氯法齊明后癥狀改善，再次使用則又出現陰道瘙癢癥狀。3 例患者發生陰道瘙癢與使用氯法齊明存在時間相關性，停用氯法齊明而未停用其他藥物癥狀消失，且存在再用藥反應陽性。綜上，基本可以確定為氯法齊明引起的陰道瘙癢。

在氯法齊明引起的不良反應中，以皮膚系統不良反應的發生率為最高[5]。一些研究認為，氯法齊明可能造成身體及皮膚中維生素A 的含量降低，導致皮膚干燥及異常角質化[6]。筆者認為這也可能是氯法齊明引起陰道瘙癢的原因之一，但其最終作用機制尚不清楚。氯法齊明治療結核病的機制目前尚未完全明確。有研究認為氯法齊明可加速過氧化氫的產生，增強巨噬細胞的殺菌效果[7]。也有報道稱，氯法齊明可通過結合分枝桿菌DNA 的鳥嘌呤堿抑制DNA 依賴性RNA聚合酶，進而抑制RNA 和蛋白質的合成，阻礙細菌復制和轉錄，發揮抗菌作用。氯法齊明作為一種抗生素，具有抗菌作用。正常女性的陰道中存在一些微生物（以細菌為主），形成正常的陰道微生物群。陰道正常微生物群中包含乳桿菌、棒狀桿菌、類桿菌等細菌，乳桿菌會產生乳酸，使陰道pH 值維持在3 ～4之間，從而抑制其他致病菌的繁殖，起到陰道自潔的作用。使用氯法齊明后，陰道內上述桿菌被大量殺死，造成陰道內菌群失調，引起陰道炎，從而導致陰道瘙癢。筆者認為，以上3 例患者服用氯法齊明后出現陰道瘙癢就可能與上述機制有關。陰道瘙癢隨著原發疾病的改善或可疑藥物的減少、停用，會逐漸好轉。氯法齊明引起的皮膚不良反應一般不會造成嚴重的后果，大多數病癥會在停藥后逐漸消退。因此，對于氯法齊明引起的輕微陰道瘙癢，如果患者能夠接受，一般不需要停藥及治療；如果癥狀嚴重，應考慮改變治療方案并進行對癥治療。通常情況下，通過保濕、滋潤和去角質（洗澡和浸泡是去角質的有效方式）可以緩解皮膚干燥、角質分化異常。因此，當患者服用氯法齊明后出現陰道瘙癢時，可以通過盆浴的方式來緩解癥狀。有研究表明，益生菌不僅能夠發揮抗菌作用，還可以維持陰道內酸堿平衡，從而達到緩解陰道瘙癢的目的。因此，當患者應用氯法齊明并出現陰道瘙癢時可陰道內使用乳桿菌活菌膠囊，能有效緩解瘙癢癥狀。

綜上所述，筆者認為氯法齊明引起陰道瘙癢的原因有二，一是氯法齊明可能會降低身體和皮膚中維生素A 的含量，導致皮膚干燥及角質化異常；二是氯法齊明具有抗菌作用，會導致陰道內菌群失調，誘發陰道炎，從而導致陰道瘙癢。氯法齊明引起陰道瘙癢并不常見，也不是其特征性的不良反應。由于治療耐多藥結核病與NTM 周期較長，在長時間使用氯法齊明的過程中可能會出現各種各樣的不良反應。本文中3例患者使用氯法齊明后出現的陰道瘙癢不良反應可為今后臨床應用氯法齊明提供經驗。