司美格魯肽在體重管理方面的研究進展

亓觀霞，王 睿

（1.濟南市機關醫院，山東 濟南 250000 ；2.濱州市人民醫院，山東 濱州 256600）

司美格魯肽（Semaglutide）是一款新型的長效胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA），最初開發用于治療2 型糖尿病（T2DM），在一系列試驗中發現其在控制體重方面具有顯著效果，并得到了試驗證明。因此，2021 年6 月美國食品藥品監督管理局（FDA）批準將Semaglutide（商品名Wegovy）應用于肥胖癥的治療中，每周用藥1 次，皮下注射2.4 mg。本文對司美格魯肽在體重管理方面的國內外研究進行綜述。

1 司美格魯肽的化學結構

司美格魯肽是由31 個氨基酸肽骨架與脂肪酸側鏈相連組成的肽類物質， 其分子式為C187H291N45O59，分子量為4113.58。它是在天然GLP-1 結構的基礎上進行了3 個結構的修飾：第8 位丙氨酸由α- 氨基異丁酸取代，增加了對二肽基肽酶-4 降解的抵抗力；第26 位賴氨酸連接了一個以谷氨酸做間隔的C-18 脂肪二酸側鏈，增加了與白蛋白的親和力，降低了腎臟清除率，延長了藥物半衰期；第34 號位由精氨酸取代了賴氨酸，限制了分子中剩余賴氨酸的酰化，增強了藥物的穩定性[1]。諾和諾德公司進一步突破技術限制研發出的口服制劑司美格魯肽（商品名：Rybelsus）于2019 年9 月被美國FDA正式批準上市，用于成人T2DM 患者的血糖控制。人的胃中含有胃酸和多種胃蛋白酶，司美格魯肽作為多肽類物質，未經修飾口服易遭到破壞，使其生物利用度大大降低。N-8-（2-羥苯甲酰氨基）辛酸鈉（SNAC）是由水楊酸合成的N-乙酰化氨基酸衍生物，具有“兩親性”（親水性和親油性），能在胃中發揮緩沖作用和增強滲透作用，作為吸收增強劑與司美格魯肽共同制成片劑，解決了口服給藥的難題，達到了防止消化道酶促降解并促進藥物吸收的目的[2]。

2 司美格魯肽在體重管理中的臨床研究

2.1 司美格魯肽STEP 試驗

STEP 試驗是一項設計嚴謹的多中心跨國隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，能夠評價司美格魯肽（皮下注射2.4 mg，每周一次）在伴或不伴T2DM 的成人肥胖患者中的療效與安全性。

2.1.1 不伴T2DM 的肥胖患者 STEP1[3]主要評價司美格魯肽在改善成人肥胖患者體重方面的顯著意義。研究結果顯示，與安慰劑相比，司美格魯肽的減肥效果更好﹝平均差異MD=-12.4%，95% 置信區間（CI）：-13.4，-11.5 ﹞；68 周時與基線相比，體重變化的百分比司美格魯肽組為-14.85%，安慰劑組為-2.41%。

2.1.2 伴T2DM 的肥胖患者 STEP2[4]是STEP 系列試驗中唯一一個關于研究對象是全部合并T2DM 的肥胖癥患者，研究對象納入標準為已確診為T2DM 至少6個月，糖化血紅蛋白（HbA1c）7% ～10%，合并肥胖癥﹝體質指數（BMI）≥27 kg/m2﹞，主要評價及比較司美格魯肽1.0 mg、2.4 mg 控制體重的有效性和安全性。研究結果顯示，68 周時司美格魯肽2.4 mg給藥方案的減肥效果優于安慰劑﹝平均差異MD=-6.2%，95%CI：-7.3，-5.2，P＜0.0001 ﹞。

2.1.3 伴與不伴T2DM 的肥胖患者 STEP6[5]的試驗對象中有25% 是伴T2DM 的患者，且是唯一一項關于亞洲人群的試驗。研究結果顯示，68 周時司美格魯肽兩組（2.4 mg 組，1.7 mg 組）的減重效果均顯著優于安慰劑組﹝平均差異MD=-11.06%，95%CI：-12.88，-9.24 and MD=-7.52%，95%CI：-9.62，-5.43 ﹞。

2.2 司美格魯肽PIONEER 試驗的臨床研究

PIONEER 臨床試驗重點研究的是口服司美格魯肽（商品名Rybelsus）對T2DM 患者血糖控制和體重減輕的影響。

2.2.1 與安慰劑對照試驗 PIONEER1[6]是一項為期26周的隨機對照國際多中心的臨床試驗，研究口服司美格魯肽單一療法在飲食和運動控制的T2DM 患者中的有效性和安全性，結果表明，26 周時與基線相比，司美格魯肽3 mg 組、7 mg 組、14 mg 組和安慰劑組體 重 降 低 分 別 為1.5 kg、2.3 kg、3.7 kg 和1.4 kg，減重＞5% 的患者占總體的比例分別為20%、27%、40% 和15%，司美格魯肽7 mg 組、14 mg 組上述指標比較差異具有統計學意義，減重效果明顯。

2.2.2 與其他藥物的研究對照 PIONEER2 試驗[7]研究口服司美格魯肽14 mg 和恩格列凈25 mg 的臨床有效性和安全性，結果表明，口服司美格魯肽14 mg 體重降低明顯優于恩格列凈，且時間越長效果越顯著，并具有良好的耐受性。PIONEER8 試驗[8]納入的目標人群為使用胰島素+ 二甲雙胍或單用胰島素治療的T2DM 患者，將其隨機分配到司美格魯肽3 mg 組、7 mg組、14 mg 組或安慰劑組，第26 周時與基線比較四組的體重變化分別是-1.4 kg、-2.4 kg、-3.7 kg 和-0.4 kg，此外還發現第52 周時具有更顯著的劑量依賴性體重減輕的療效；用藥后最常見的不良事件是惡心，發生率為11.4% ～23.2%（安慰劑組為7.1%），惡心程度多數為輕度至中度。

2.2.3 亞洲人群的研究試驗 基于大部分PIONEER 試驗人群為歐洲種族，因此PIONEER9 和PIONEER10兩項研究[9-10]在日本人群中開展了隨機對照試驗，比較了司美格魯肽3 mg、7 mg、14 mg 與利拉魯肽和度拉糖肽的應用效果。兩個試驗得到了近似一致的減重效果，26 周時與基線比較，PIONEER9：司美格魯肽3 mg（-0.5 kg）、7 mg（-1.0 kg）、14 mg（-2.4 kg）；PIONEER10：司美格魯肽3 mg（-0.1 kg）、7 mg（-1.2 kg）、14 mg（-2.3 kg）

3 司美格魯肽的安全性

司美格魯肽常見的不良反應是消化道反應，包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退等，一般為輕度到中度反應，持續時間相對較短，且消化道反應與用藥劑量有關，這與已知GLP-1 受體激動劑的不良反應一致。為減少消化道反應，有研究[11]指出可以緩慢上調司美格魯肽的使用劑量，少食多餐，并控制高脂肪食物的攝入。STEP2 和STEP6 試驗均納入了司美格魯肽不同劑量（2.4 mg、1.7 mg、1.0 mg），研究表明，高劑量的司美格魯肽在臨床應用中減重效果更明顯，不良反應發生率并沒有因此而增加，呈現了明顯的劑量- 反應效應。藥代動力學研究結果已證實，在不同程度腎損害的患者中使用司美格魯肽（皮下或口服）時，不需要調整劑量[12-14]。與所有其他GLP-1RAs 一樣，司美格魯肽不推薦用于終末期腎病﹝估算腎小球濾過率（eGFR）＜15 mL/min/1.73 m2﹞患者。為了提供關于在腎功能不全患者中使用司美格魯肽的進一步數據，PIONEER5[15]試驗設計對324 例T2DM 合并中 度 腎 損 害 患 者（eGFR ：30 ～59 mL/min/1.73 m2）進行研究，結果顯示與口服安慰劑組相比，口服司美格魯肽組在26 周內顯著降低了糖化血紅蛋白和體重，兩組患者的腎功能在整個研究過程中均沒有變化。藥代動力學研究還顯示，在測試多種方案時，司美格魯肽沒有明顯的肝損害影響[12-13]。一項Ⅱ期臨床試驗[16]設計在320 例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中使用司美格魯肽，結果表明與安慰劑相比，用0.4 mg的司美格魯肽治療后，達到NASH 主要終點且無纖維化惡化的患者比例顯著提高（59%vs.17%；P＜0.001）。STEP 系列試驗也指出，與安慰劑相比，每周服用一次司美格魯肽在降低脂質（總膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、游離脂肪酸、甘油三酯）和改善患者報告的生活質量方面也具有更強的效力[17]。總體來說，司美格魯肽具有良好的安全性，嚴重不良事件發生率和導致治療終止的比例與其他GLP-1 類似物大致相似[18]。急性胰腺炎、膽囊相關癥狀和注射部位反應的發生率在司美格魯肽組中較低，但有輕微增加患者心率、升高淀粉酶和脂肪酶水平、引發急性胰腺炎的報道，當然，這還需要臨床應用中的進一步挖掘。應用司美格魯肽后低血糖事件的報告并不多見，即使與胰島素聯用，也不會顯著增加低血糖風險[8]，這對于為T2DM 患者使用司美格魯肽來說是一個令人鼓舞的發現。

4 討論

STEP 系列臨床試驗涉及超過5000 例肥胖或超重成人患者，與使用安慰劑治療的患者相比，每周使用一次司美格魯肽皮下制劑治療的患者其體重下降更為顯著，二者相比差異具有統計學意義。PIONEER系列試驗也證明了司美格魯肽與安慰劑比較減重效果更顯著，與安慰劑組比較，司美格魯肽組至少多減重5% ～10%，具有明確的優越性。同時，作為首個口服GLP-1RA 制劑，司美格魯肽為肥胖型T2DM 患者提供了一種新的口服降糖方案的選擇。所有的STEP試驗設計都有標準生活方式的干預，但是在STEP3試驗[19]中有嚴格執行的強化生活方式干預，包括接受低卡飲食和嚴格的體育運動等。比較STEP 系列試驗，安慰劑組STEP1[3]減重2.4%，STEP2[4]減重3.4%，STEP3[19]減重5.7%，STEP4[20]增重6.9%，STEP5[21]減重2.6%，STEP6[5]減重2.1%。表明在嚴格的強化生活方式干預下，STEP3 安慰劑組的減重效果幾乎是STEP1、STEP2、STEP5 和STEP6 的兩倍。STEP4由于改變了治療方式（由司美格魯肽調整為安慰劑），導致安慰劑組的體重回升，可以理解為體重的“報復性”增長。關于司美格魯肽系列研究的次要終點分析顯示了有益的效果，包括腰圍、糖化血紅蛋白、血壓、血脂、炎癥和人體測量參數的改善等，并進一步顯著改善了各種心血管代謝性危險因素，但在此方面仍需要進行大規模的心血管結局試驗，以證實每周應用一次司美格魯肽對超重或肥胖且患有心血管疾病人群的心血管益處。STEP 試驗有幾個優勢，包括科學上穩健的方法，這體現在Ⅲ期、大規模、多中心、雙盲和安慰劑對照研究設計中。局限性包括無意的性別和種族偏見，因為絕大多數招募的研究參與者都是白人女性；患者從常規臨床服務中招募，通常的人口統計反映在以女性為主的試驗中。這些社會人口學因素可能會在匯總結果中引入偏差。然而，在STEP6 試驗中，所有參與者都是東亞人，且大多數是男性，結果與其他STEP 試驗幾乎相似。另一個限制包括短期隨訪間隔約68 周。這一限制在STEP5 試驗中得到了部分解決，該試驗提供了更長的隨訪時間，長達兩年。有研究[22]指出，司美格魯肽能夠降低體重的原因是通過減少食欲和饑餓感，增加飽腹感，減少對食物的渴望，改變食物偏好，從而減少能量的攝入。還有研究[23]指出，司美格魯肽在減重的同時兼有降壓的作用，降壓的機制可能包括減輕體重、增加尿鈉排泄、減少游離脂肪酸及改善血管內皮功能等。

眾所周知，肥胖癥是一種慢性疾病，控制飲食和合理運動的生活方式干預是治療肥胖癥的基礎，藥物治療只是一種輔助的治療方式。每周皮下注射一次司美格魯肽2.4 mg 對超重或肥胖的成年人有益，對體重相關的療效終點有全面的影響。一系列研究支持在超重或肥胖的成人中每周使用一次司美格魯肽治療。目前，納入東亞人群的研究還相對較少，存在多種并發癥的肥胖患者的真實世界研究比例也有限，期待更多的臨床試驗來證實司美格魯肽的有效性和安全性。