耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎中醫證素及證候特點探析

郝丹丹 徐紅日 李雅莉 張路遙 馬洪皓 劉通 劉鳳儀 楊麗娟

肺炎克雷伯桿菌(Klebsiellapneumoniae)是目前我國呼吸科、急診科、重癥監護病房、老年科等最常見的引起重癥肺炎、膿毒癥的病原微生物之一,最容易引起肺部感染[1]。近年來隨著碳青霉烯類、β-內酰胺類廣譜抗菌藥物的廣泛使用,肺炎克雷伯桿菌耐藥形勢異常嚴峻。我國細菌耐藥監測網最新數據顯示,肺炎克雷伯桿菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率保持在23%以上[2]。多重耐藥、高毒力和耐碳青霉烯類抗生素的肺炎克雷伯桿菌所導致的社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)和醫院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia,HAP)治療棘手,病死率高,是目前全世界共同面對的醫療難題[3-6]。本課題組前期實驗研究及臨床研究均證實中醫藥可減輕細菌感染所致炎性損傷,有效延緩或抑制、逆轉細菌耐藥,改善重癥肺炎的臨床癥狀[7-10]。本研究通過收集肺炎克雷伯桿菌肺炎患者的臨床四診資料,探析耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎患者的中醫證素分布規律及證候特點,旨在為中醫藥治療肺炎克雷伯桿菌肺炎提供實驗依據。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究收集2013年1月1日至2021年1月31日在北京中醫藥大學東直門醫院及北京中醫藥大學第三附屬醫院住院病例中確診為肺炎克雷伯桿菌肺炎的患者。最終收集符合納入標準病例共200例,男性患者119例(占總病例數的59.50%),女性患者81例(占總病例數的40.50%)。將患者按年齡分為3組,中青年組(≤59歲)、老年組(60～79歲)和高齡老人組(≥80歲),患者平均年齡為(79±11.81)歲。

1.2 診斷標準

參考《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[11]及《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南(2018年版)》[12]中CAP、HAP及重癥肺炎的相關診斷標準。

1.3 納入標準

(1)年齡≥18歲;(2)符合CAP或HAP的診斷標準;(3)痰培養結果為肺炎克雷伯桿菌單一或優勢菌株;(4)臨床資料完整。

1.4 排除標準

(1)痰培養顯示混合菌感染;(2)臨床資料嚴重缺失,無法進行統計學分析者。

1.5 病例調查表制定

根據有關最新國內外文獻報道,并結合專家意見,制定本研究的病例調查表。主要內容包括:(1)一般情況:患者姓名、年齡、性別、入院日期、住院天數、發病季節及入住科室等基本資料;(2)患者生命體征、既往史及個人史;(3)患者入院時主要西醫臨床癥狀、體征、輔助檢查、痰培養及藥敏結果和中醫四診資料;(4)確定診斷、轉歸預后及初始治療療效。

1.6 中醫證素采集量表制定

參考朱文鋒《證素辨證學》[13]中《證候辨證素量表》,將患者原始病歷資料中相關癥狀名稱標準化,例如將“乏力”標準化為“倦怠乏力”等,并經過專家討論論證,制定針對肺炎克雷伯桿菌肺炎的中醫證素采集量表。量表內容由始因、寒熱、汗出、疼痛部位、疼痛性質、頭身不適感、睡眠與情志及聲音、咳痰喘、飲食口味、大便、小便、經帶精液、出血、神志面色、頭面五官體征、頸胸腹部體征、形體肌膚體征、舌象、脈象、血液檢查共20個部分組成。

1.7 研究方法

本研究采用橫斷面調查方法:(1)數據量表的采集記錄由兩名高年資住院醫師職稱以上的人員完成。為確保數據采集的準確性和真實性,在研究調查開展前,對相關錄入人員進行信息采集與量表填寫的集中培訓,培訓方式主要以線下會議為主。通過北京中醫藥大學東直門醫院和北京中醫藥大學第三附屬醫院的住院病歷系統填寫病例調查表及中醫證素采集量表。數據采集完成后,使用Microsoft Excel軟件進行數據錄入,并建立相關數據庫進行保存。(2)將納入患者以是否為多重耐藥菌感染、是否產超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases,ESBLs)、是否耐碳青霉烯類抗生素進行分組,比較各組別間中醫病位證素、病性證素及證候表現的差異性,并分析其與中醫證素的相關性。

1.8 統計學處理

2 結果

2.1 肺炎克雷伯桿菌耐藥情況

根據肺炎克雷伯桿菌是否為耐藥菌對本研究中納入的病例進行分組,其中耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎患者148例,占比74.00%,且肺炎克雷伯桿菌多數為多重耐藥菌(multi-drug resistant bacteria,MDR),其耐藥現狀非常嚴峻。此處耐藥指藥敏結果中存在任意一種抗菌藥物耐藥(包括中介),多重耐藥為藥敏結果中存在≥3類抗菌藥物耐藥[11]。具體見表1。

表1 200例肺炎克雷伯桿菌肺炎患者耐藥情況統計

根據細菌對抗菌藥物的耐藥率、中介率和敏感率,以有效百分比進行描述統計。本研究中肺炎克雷伯桿菌對抗菌藥物的耐藥性依次為頭孢噻肟(56.29%)、哌拉西林(56.20%)、頭孢他啶(53.85%)、氨芐西林舒巴坦(53.33%)、頭孢吡肟(52.31%)、氨曲南(51.01%)、哌拉西林他唑巴坦(46.47%)、環丙沙星(46.36%)、慶大霉素(46.15%)、左氧氟沙星(45.45%)、美羅培南(42.64%)、亞胺培南(41.12%)、復方磺胺甲噁唑(36.94%)、阿米卡星(31.28%)、氯霉素(28.48%)。阿米卡星敏感性最高,為67.18%,其次為復方磺胺甲噁唑、氯霉素、美羅培南、亞胺培南。

本研究中2013年1月1日至2021年1月31日多重耐藥肺炎克雷伯桿菌(multiple drug-resistant Klebsiella pneumoniae,MDRKP)檢出率整體呈上升趨勢。不同耐藥機制的肺炎克雷伯桿菌在不同年齡組患者的分布中,產超廣譜β-內酰胺酶肺炎克雷伯桿菌(extended spectrum beta-lactamases Klebsiella pneumoniae,ESBLs-KP)和耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌(carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)在高齡病例組(≥80歲)中的檢出率分別達52.94%、58.82%。可見本研究中高齡病例肺炎克雷伯桿菌肺炎多為多重耐藥菌肺炎,且其耐藥機制以產ESBLs和產碳青霉烯酶為主。具體見圖1、表2、表3。

圖1 2013～2020年間MDRKP檢出率變遷

表2 200例肺炎克雷伯桿菌肺炎患者藥敏情況統計

表3 不同年齡組肺炎克雷伯桿菌肺炎患者ESBLs-KP及CRKP檢出情況[例(%)]

2.2 多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎患者證素分布

多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎患者證素表現以肺、痰為主,占比分別為90.83%、92.50%。與非多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎比較,多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎病位證素除肺、表以外,在心、心神、腎、經絡、脾證素的表現頻率相對較高;病性證素除氣滯外,其余證素的表現頻率均高于非多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎。見表4、表5。

表4 200例肺炎克雷伯桿菌肺炎患者病位證素分布情況[例(%)]

表5 200例肺炎克雷伯桿菌肺炎患者病性證素分布情況[例(%)]

2.3 產ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎證素與證候特點

產ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者以咳嗽(84.52%)、吐痰(80.95%)、痰黏難咯(65.48%)等證候表現為主,體征以肺部濕啰音(77.38%)較為多見。舌象以黯紅舌、赤舌為主,舌苔以苔膩或苔黃為主,脈象以滑、細、弦多見。具體見表6、表7。

表6 產ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者中醫證候與體征統計[n=84,例(%)]

表7 產ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者脈象、舌象統計[n=84,例(%)]

以是否產ESBLs將肺炎克雷伯桿菌肺炎患者分為兩組,對其證素進行卡方檢驗/連續校正卡方檢驗/Fisher確切概率法檢驗,結果為產ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者與非產ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者相比,病位證素肺的出現頻率較低(88.10% vs 96.55%),病位證素心神、經絡與病性證素閉、氣不固的出現頻率相對較高(15.48% vs 2.59%,8.33% vs 1.72%,20.24% vs 3.45%,8.33%vs1.72%),兩者差異有統計學意義(P<0.05)。這些數據表明,產ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者入院時其臨床癥狀多表現為循環系統或神經系統表現,即中醫營分證候表現多見,不以典型肺部感染征象為首發癥狀。具體見表8、表9。

表8 非產ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎和產ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者病位證素比較[例(%)]

表9 非產ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎和產ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎患者病性證素比較[例(%)]

2.4 CRKP肺炎患者證素與證候特點

CRKP肺炎患者以咳嗽(89.89%)、吐痰(84.27%)、痰粘難咯(68.54%)、氣喘(50.56%)等證候表現為主,體征以肺部濕啰音(82.02%)較為多見,舌質以黯紅舌為主,舌苔以膩、黃苔為主,脈象以滑脈、細脈多見。見表10、表11。

表10 CRKP肺炎患者中醫證候與體征統計[n=89,例(%)]

表11 CRKP肺炎患者脈象與舌象統計[n=89,例(%)]

以是否耐碳青霉烯類抗生素將肺炎克雷伯桿菌肺炎患者分為兩組,對其證素進行卡方檢驗/連續校正卡方檢驗/Fisher確切概率法檢驗,結果發現與CSKP肺炎患者相比,CRKP肺炎患者證素表的出現頻率低(0.00% vs 5.41%),證素心神、閉的出現頻率較高(14.61% vs 2.70%,16.85% vs 5.41%),兩組差異有統計學意義(P<0.05)?？梢奀RKP肺炎患者入院時,可能無明顯表證,而營分證邪陷心包之神昏者相對較多。具體見表12、表13。

表12 CRKP肺炎與CSKP肺炎病位證素比較[例(%)]

表13 CRKP肺炎與CSKP肺炎病性證素比較[例(%)]

3 討論

下呼吸道感染是全球第四大死亡原因,細菌是引起下呼吸道感染的主要病原微生物[14]。目前臨床上肺炎初始抗感染治療往往采用經驗性治療方案,但長期、大量不規范使用抗菌藥物易導致細菌耐藥的滋生[15]。細菌耐藥監測存在一定的空間差異性,通過具體分析肺炎克雷伯桿菌耐藥情況,可為臨床治療肺炎克雷伯桿菌所致肺部感染提供客觀依據。歐洲有關數據報道[16],肺炎克雷伯桿菌多重耐藥率約為61.40%,國內也有調查表明肺炎克雷伯桿菌多重耐藥率高達50%[17]。本研究中MDRKP檢出率達60.00%,與上述報道相符。本研究發現高齡老人更容易檢出耐藥菌株,其中ESBLs-KP和CRKP在高齡老人的檢出率超過50%,提示高齡老人由于免疫功能低下,更容易感染MDRKP。陳素明等[18]研究亦表明,老年人免疫功能相對低下,更易成為多重耐藥菌感染的高危人群。此外,本研究還發現,當前肺部感染中的肺炎克雷伯桿菌多重耐藥甚至泛耐藥問題嚴重,抗菌藥物的選擇壓力空前增加,且體外藥敏試驗結果和體內實際抗菌藥物的作用不盡相同,所剩無幾的針對泛耐藥肺炎克雷伯桿菌的抗感染治療藥物費用普遍較昂貴,肺炎克雷伯桿菌感染所致的肺炎臨床救治顯得棘手。在這種情況下,臨床治療用藥須密切關注當地細菌耐藥情況,靈活調整抗感染方案,精準用藥,以提高治療效果。

近年來,多項研究表明,ESBLs-KP和CRKP在全球范圍廣泛流行[19]。本研究通過對產ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎與CRKP肺炎的臨床特征研究總結,發現其臨床表現以咳嗽、吐痰、痰粘難咯、肺部濕啰音為主,與馬江偉等[20]總結CAP的臨床癥狀及體征相比,痰粘難咯是此兩種耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎的共同表現。在舌脈上,產ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎與CRKP肺炎舌色以黯紅舌為主,舌苔以膩、黃苔為主,脈象多見滑脈、細脈。邵海云等[21]研究認為,舌質紫黯程度與患者瘀血程度呈正相關,黯紅舌是血瘀輕證的表現。《辨舌指南》有云:“黃苔者,病在里?！薄恫焐啾孀C新法》指出:“黃如蠟敷舌上,濕溫痰滯之候,故苔無孔而膩?！薄睹}理宗經》曰:“夫滑為陽,多主痰液?！薄秲冉洝访}象闡述部分提到“細則氣衰”。本研究納入的病例中60歲以上老年人居多,這也體現了老年人肺炎正氣虧虛,痰瘀互結,實中有虛,虛中夾實的病理特點。

辨證論治是中醫基于宏觀層面的治療大法,而證素辨證是對微觀層面精準把控治療的關鍵所在。證素辨證使中醫藥臨床研究更加規范化、簡易化,操作性更強,也使中醫辨證論治體系更為完善[22]。本研究通過證素辨證研究發現,多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎患者證素表現以肺、痰為主。既往肺部感染的中醫證素研究中,肺、痰證素亦占據主導地位[23-24],表明多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎仍然以邪犯肺位,痰濁阻滯為主要病機特征。

耐藥菌肺炎據其特點可參照中醫“風溫肺熱病”辨治,其病機特點復雜,多位醫家從多個角度對其病因病機及治療做出了分析總結[25]。耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎從屬其類,可并而論之。本研究發現,產ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎與證素心神、經絡、閉、氣不固的相關性更高,CRKP肺炎證素以心神、閉的出現頻率較高;并且以上兩種耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎多見于老年人。多項臨床研究證實,老年肺炎多起病隱匿,發病時肺部感染癥狀多不典型,多數老年肺炎患者以意識障礙為首發表現[26-27],這與本研究中兩類耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎證素特點相一致。正如葉天士所云:“溫邪上受,首先犯肺,逆傳心包?！憋L溫肺熱病病位在肺,與心包同居上焦,且老人多屬正氣虧虛之體,極易逆傳心包而出現營分證候。這也提示,針對已出現神昏、譫語等營分證候表現的病情重的老年人肺炎患者,充分意識到多重耐藥菌感染所致可能,可結合相關診治指南,規范合理選用抗感染藥物,盡早開展中西醫結合綜合救治,獲得更佳療效。

綜上所述,多重耐藥肺炎克雷伯桿菌肺炎以肺、痰證素表現為主,其中產ESBLs肺炎克雷伯桿菌肺炎和CRKP肺炎證素以心神、閉為主要表現,臨證中如老年人出現意識障礙表現為神昏、譫語等營分證候,提示病情重,應盡早規范送檢標本,明確致病微生物種類及其耐藥特點,積極施以中西醫結合綜合救治,從而扭轉病勢。中醫辨治耐藥肺炎克雷伯桿菌感染所致肺炎時尤其應重視標本兼顧,扶正與祛邪并施。