癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的影響因素及其風(fēng)險預(yù)測列線圖模型構(gòu)建與驗(yàn)證

宋晶晶，文秦秦，朱雅文

癲癇是一種病程長、需長期服藥、反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是神經(jīng)元過度同步的興奮性放電和癲癇的反復(fù)發(fā)作［1］。癲癇嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識喪失、全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作等癥狀［2-3］。據(jù)報道，發(fā)達(dá)國家每1 000人中有4～10人確診為癲癇，發(fā)展中國家每1 000人中有14～57人確診為癲癇［4］。研究顯示，癲癇發(fā)作與睡眠障礙之間可以相互影響，癲癇發(fā)作的次數(shù)、類型會擾亂睡眠-覺醒周期，導(dǎo)致睡眠和晝夜節(jié)律紊亂，較差的睡眠又會導(dǎo)致癲癇發(fā)作控制不佳，并影響患者的日常生活［5-6］。因此，需要明確癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的影響因素，以期改善癲癇控制效果。國內(nèi)外有關(guān)癲癇患者發(fā)生睡眠障礙危險因素的研究較少，且主要采用Logistic回歸模型進(jìn)行分析［6-8］，無法量化睡眠障礙發(fā)生風(fēng)險。作為統(tǒng)計(jì)學(xué)工具之一的列線圖模型，可以量化多種危險因素，以線段的形式展現(xiàn)，以便對特定患者的某一疾病風(fēng)險進(jìn)行全面評估［9］。本研究旨在構(gòu)建癲癇患者發(fā)生睡眠障礙風(fēng)險預(yù)測的列線圖模型，并對模型進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月至2020年8月淮安市第二人民醫(yī)院收治的癲癇患者196例作為建模集，其中男108例、女88例；年齡18～70歲，平均（36.7±8.6）歲；病程1～10年，平均（6.7±1.4）年。另選取2020年9月至2021年10月淮安市第二人民醫(yī)院收治的癲癇患者84例作為驗(yàn)證集，其中男49例、女35例；年齡20～70歲，平均（35.9±7.2）歲；病程1～10年，平均（6.1±1.4）年。建模集與驗(yàn)證集性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.249，P=0.618；t=0.690，P=0.491；t=1.851，P=0.065）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，且專業(yè)臨床醫(yī)師結(jié)合磁共振成像、腦電圖等檢查確診；（2）認(rèn)知功能正常且能夠自主完成調(diào)查量表。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時參與其他研究者；（2）急、慢性腦血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者；（3）入組前3個月使用抗癲癇藥物之外的其他鎮(zhèn)靜催眠類藥物者；（4）有嚴(yán)重頭部創(chuàng)傷史者；（5）存在嚴(yán)重的認(rèn)知障礙與精神障礙者；（6）長期酗酒、吸煙者；（7）伴有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者。本研究經(jīng)淮安市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 資料收集 收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、婚姻狀況、受教育程度、就業(yè)情況、病程、病因、發(fā)作類型、發(fā)作頻率、腦電圖情況、發(fā)作時相、用藥種類、用藥數(shù)量、抑郁自評量表評分、焦慮自評量表評分、疲勞量表（Fatigue Scale-14，F(xiàn)S-14）評分。發(fā)作類型參考國際抗癲癇聯(lián)盟分類標(biāo)準(zhǔn)［11］分為部分發(fā)作、全面發(fā)作，其中部分發(fā)作包括單純部分發(fā)作與復(fù)雜部分發(fā)作，單純部分發(fā)作持續(xù)時間一般不超過1 min，意識保留，復(fù)雜部分發(fā)作可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作伴不同程度的意識障礙；全面發(fā)作包括肌陣攣、失神、失張力的全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作。用藥種類包括傳統(tǒng)抗癲癇藥（antiepileptic drugs，AEDs）和新型AEDs，其中傳統(tǒng)AEDs包括苯巴比妥、氯乙琥胺、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸等；新型AEDs包括氯巴占、己烯酸、左乙拉西坦、替加賓、普瑞巴林等。抑郁自評量表總分80分，≥53分為有抑郁情緒，評分越高表示抑郁程度越嚴(yán)重。焦慮自評量表總分80分，≥50分為有焦慮情緒，評分越高表示焦慮程度越嚴(yán)重［12］。FS-14總分14分，評分越高表示疲勞程度越嚴(yán)重［13］。

1.3 分組 根據(jù)是否發(fā)生睡眠障礙將建模集癲癇患者分為睡眠障礙組和無睡眠障礙組。睡眠障礙符合《國際睡眠障礙分類第三版》［14］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者主訴存在睡眠障礙，并完成匹茲堡睡眠質(zhì)量量表、Epworth嗜睡量表評估，同時進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖檢測，由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的專科醫(yī)生根據(jù)患者的病史、主訴、臨床相關(guān)檢查確診為睡眠障礙。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；采用R 4.1.0軟件包及rms程序包建立癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型；采用Hosmer-Lemeshoe擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評價該列線圖模型的擬合程度；繪制校準(zhǔn)曲線以評估該列線圖模型預(yù)測建模集和驗(yàn)證集癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的效能；采用ROC曲線分析該列線圖模型對建模集和驗(yàn)證集癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 睡眠障礙組與無睡眠障礙組臨床資料比較 建模集196例癲癇患者中，發(fā)生睡眠障礙84例（42.86%），未發(fā)生睡眠障礙112例（57.14%）。兩組性別、婚姻狀況、受教育程度、就業(yè)情況、病程、病因、腦電圖情況、發(fā)作時相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組年齡、發(fā)作類型、發(fā)作頻率、用藥種類、用藥數(shù)量、抑郁自評量表評分、焦慮自評量表評分、FS-14評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 睡眠障礙組與無睡眠障礙組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between sleep disorders group and non-sleep disorders group

2.2 癲癇患者發(fā)生睡眠障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析 以建模集癲癇患者是否發(fā)生睡眠障礙為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)〔年齡（實(shí)測值）、發(fā)作類型（賦值：部分發(fā)作=0，全面發(fā)作=1）、發(fā)作頻率（賦值：＜1次/月=0，≥1次/月=1）、用藥種類（賦值：新型AEDs=0，傳統(tǒng)AEDs=1）、用藥數(shù)量（賦值：＜2種=0，≥2種=1）、抑郁自評量表評分（實(shí)測值）、焦慮自評量表評分（實(shí)測值）、FS-14評分（實(shí)測值）〕為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，發(fā)作類型、發(fā)作頻率、用藥種類、用藥數(shù)量、抑郁自評量表評分、焦慮自評量表評分是癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 癲癇患者發(fā)生睡眠障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of sleep disorders in patients with epilepsy

2.3 癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型構(gòu)建 基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果，構(gòu)建癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，結(jié)果顯示，全面發(fā)作為22.8分，發(fā)作頻率≥1次/月為28.2分，傳統(tǒng)AEDs為16.3分，用藥數(shù)量為≥2種為20.2分，抑郁自評量表評分每增加5分增加7.1分，焦慮自評量表評分每增加5分增加9.2分，見圖1。

圖1 癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型Figure 1 Nomogram model for predicting the risk of sleep disorders in patients with epilepsy

2.4 內(nèi)部驗(yàn)證 Hosmer-Lemeshoe擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，在建模集中該列線圖模型的擬合程度較好（χ2=7.904，P=0.518）。校準(zhǔn)曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測建模集癲癇患者睡眠障礙發(fā)生率與實(shí)際發(fā)生率基本吻合，見圖2。ROC曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測建模集癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的AUC為0.867〔95%CI（0.814，0.920）〕，見圖3。

圖2 列線圖模型預(yù)測建模集癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的校準(zhǔn)曲線Figure 2 Calibration curve of nomogram model for predicting sleep disorders in patients with epilepsy in modeling set

2.5 外部驗(yàn)證 驗(yàn)證集84例癲癇患者中，發(fā)生睡眠障礙38例，發(fā)生率為45.24%。睡眠障礙患者與無睡眠障礙患者發(fā)作類型、發(fā)作頻率、用藥種類、用藥數(shù)量、抑郁自評量表評分、焦慮自評量表評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。Hosmer-Lemeshoe擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，在驗(yàn)證集中該列線圖模型的擬合程度較好（χ2=8.107，P=0.453）。校準(zhǔn)曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測驗(yàn)證集癲癇患者睡眠障礙發(fā)生率與實(shí)際發(fā)生率基本吻合，見圖4。ROC曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖模型預(yù)測驗(yàn)證集癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的AUC為0.880〔95%CI（0.811，0.949）〕，見圖5。

圖4 列線圖模型預(yù)測驗(yàn)證集癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的校準(zhǔn)曲線Figure 4 Calibration curve of nomogram model for predicting sleep disorders in patients with epilepsy in validation set

圖5 列線圖模型預(yù)測驗(yàn)證集癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的ROC曲線Figure 5 ROC curve of nomogram model for predicting sleep disorders in patients with epilepsy invalidation set

表3 驗(yàn)證集睡眠障礙患者與無睡眠障礙患者發(fā)作類型、發(fā)作頻率、用藥種類、用藥數(shù)量、抑郁自評量表評分、焦慮自評量表評分比較Table 3 Comparison of seizure type，seizure frequency，type of medication，number of medications，Self-rating Depression Scale score，Self-rating Anxiety Scale score between the patients with and without sleep disorders in validation set

3 討論

睡眠障礙可造成患者人際交往、認(rèn)知、記憶等障礙，導(dǎo)致焦慮、抑郁情緒的產(chǎn)生，已成為嚴(yán)重的健康問題［15-16］。研究顯示，癲癇與睡眠障礙具有復(fù)雜的關(guān)系，一方面，癲癇患者的睡眠結(jié)構(gòu)（包括睡眠破碎性增加、非快速動眼睡眠增多和紊亂、快速動眼睡眠潛伏期延長等）可被癲癇發(fā)作擾亂；另一方面，睡眠障礙又會增加癲癇發(fā)作頻率，導(dǎo)致入睡和維持睡眠存在困難，進(jìn)而影響癲癇的控制效果［17］。因此，有必要篩選影響癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的危險因素。

本研究結(jié)果顯示，建模集癲癇患者睡眠障礙發(fā)生率為42.86%，與楊淑芳等［6］研究結(jié)果一致。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，發(fā)作類型、發(fā)作頻率、用藥種類、用藥數(shù)量、抑郁自評量表評分、焦慮自評量表評分是癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的獨(dú)立影響因素。全面發(fā)作癲癇患者總睡眠時間與非快速動眼睡眠S2期縮短，總覺醒時間與非快速動眼睡眠S1期延長，睡眠紡錘波減少，睡眠穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致睡眠質(zhì)量嚴(yán)重下降，因此患者更易發(fā)生睡眠障礙［18］。發(fā)作頻率越高的癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險增加，可能是由于癲癇頻繁發(fā)作導(dǎo)致患者腦電圖異常放電，而非快速動眼睡眠N1、N2期是癲癇樣放電的主要階段，且癲癇發(fā)作會導(dǎo)致睡眠破碎化，降低睡眠效率，增加覺醒次數(shù)，影響睡眠深度，最終導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)生［7，19］。研究顯示，傳統(tǒng)AEDs中的苯妥英鈉、苯巴比妥會增加非快速動眼睡眠、減少快速動眼睡眠，氯乙琥胺可導(dǎo)致慢波睡眠減少、覺醒次數(shù)增加，丙戊酸鹽可導(dǎo)致嗜睡；新型AEDs中的氯巴占可減少快速動眼睡眠，左乙拉西坦可減少白天醒來時間，而卡馬西平、氯巴占、普瑞巴林等會縮短睡眠潛伏期、改善睡眠質(zhì)量［2］。每種藥物治療方式不同，為避免多藥聯(lián)用不當(dāng)對患者產(chǎn)生負(fù)面影響，癲癇治療一般遵循單一用藥原則［20］。癲癇患者焦慮和抑郁的發(fā)生率為20%～50%［21-22］，其可導(dǎo)致患者精神亢奮、影響睡眠。抑郁和睡眠障礙是臨床上較為常見的兩種病癥，抑郁癥患者常合并睡眠障礙，睡眠不足會增加抑郁發(fā)作和抑郁癥復(fù)發(fā)風(fēng)險，兩者形成惡性循環(huán)［23］。癲癇患者合并焦慮不僅會增加醫(yī)療保健利用率、自殺死亡率，還會增加AEDs不良反應(yīng)以及患者認(rèn)知障礙風(fēng)險［24］。長期失眠造成癲癇患者機(jī)體代謝失調(diào)，神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常，大腦缺氧、缺血，認(rèn)知功能異常，從而產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒，而焦慮、抑郁程度的增加，又會反向影響患者的睡眠質(zhì)量［25-26］。

目前，國內(nèi)外尚無癲癇患者睡眠障礙發(fā)生風(fēng)險的個體化評估工具。郭娜等［27］將列線圖模型用于腦卒中后癲癇風(fēng)險預(yù)測。本研究基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，以為臨床醫(yī)護(hù)人員精準(zhǔn)評估癲癇患者睡眠障礙發(fā)生風(fēng)險提供參考。本研究進(jìn)一步對列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示，在建模集和驗(yàn)證集中該列線圖模型的擬合程度較好，且該列線圖模型預(yù)測建模集和驗(yàn)證集癲癇患者睡眠障礙發(fā)生率與實(shí)際發(fā)生率基本吻合。該列線圖模型預(yù)測建模集和驗(yàn)證集癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的AUC分別為0.867和0.880，說明該列線圖模型對癲癇患者發(fā)生睡眠障礙具有一定預(yù)測價值。然而，本研究仍存在一定局限性：（1）未進(jìn)一步細(xì)化發(fā)作頻率；（2）未明確具體藥物與睡眠障礙的關(guān)系；（3）睡眠障礙包括多種類型，本研究未對睡眠障礙類型進(jìn)行分層分析。

綜上所述，全面發(fā)作、發(fā)作頻率≥1次/月、傳統(tǒng)AEDs、用藥數(shù)量≥2種、抑郁自評量表評分升高、焦慮自評量表評分升高是癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的危險因素，基于上述因素構(gòu)建的列線圖模型對癲癇患者發(fā)生睡眠障礙具有一定預(yù)測價值。但仍需要大樣本量、多中心研究進(jìn)一步探究影響癲癇患者發(fā)生睡眠障礙的因素。

作者貢獻(xiàn)：宋晶晶進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，論文撰寫及修訂，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；文秦秦、朱雅文進(jìn)行資料收集、整理。

本文無利益沖突。