靜態肝素法預沖在血液灌流聯合血液透析中的效果的Meta分析

梁聰 葉云 劉金鳳 牛洪艷

維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者常并發透析淀粉樣病變、皮膚瘙癢、不寧腿綜合征等遠期并發癥，嚴重影響生存質量，長期生存率降低[1]。為提高患者生存質量，患者行血液透析（hemodialysis，HD）時常常聯合血液灌流（hemoperfusion，HP）以降低相關毒素水平，改善體內炎癥狀態。近年來血液凈化標準操作規程更新迭代，但各透析中心對于HD+HP 體外循環管路的預沖流程尚未完全統一。《血液凈化標準操作規程（2010 版）》[2]中關于血液灌流器的預沖要求為：預沖即將結束前，采用肝素生理鹽水充滿灌流器與整個體外血路。2014 年中華護理學會血液透析專業委員會發布《血液透析專科護理操作指南》[3]，首次提出在灌流器預沖前需先取肝素50 ～100 mg 注入灌流器內靜置30 min 后再進行生理鹽水預沖。而最新版《血液凈化標準操作規程（2021 版）》[4]中關于灌流器肝素化操作更新為可選項，可選擇灌流器產品說明書進行動態肝素化，也可選擇靜態肝素化法。指南或標準操作程序在推薦灌流器肝素化方法時未給出相應推薦級別，因此本研究系統評價靜態肝素化預沖法在HD+HP 治療患者中的臨床效果，旨在探討靜態肝素化預沖法的有效性、安全性以及成本效益，為臨床使用和開展進一步前瞻性研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究時間

數據庫建庫至2022 年11 月18 日。

1.1.2 研究類型

隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.3 研究對象

HP 聯合HD 治療的MHD 患者，同時符合納排標準。

納入標準：（1）患者≥18 歲。（2）無凝血功能障礙。（3）由各種原因引起的慢性腎功能衰竭。排除標準：（1）患者存在血小板減少。（2）患者有灌流器過敏史。

1.1.4 干預措施

試驗組以2014 版《血液透析專科護理操作指南》[3]中靜態肝素化為操作標準，在預沖前使用一次性注射器抽取肝素注射液（50 ～100 mg）注入灌流器內靜置30 min 待用。

對照組以《血液凈化標準操作規程（2010 版）》[2]中灌流器常規預沖流程為操作標準，在預沖前不對灌流器進行肝素化，而是在預沖即將結束前，采用肝素生理鹽水充滿灌流器與整個體外血路。

1.1.5 結局指標

（1）有效性：灌流器凝血率、透析器二級以上凝血率、治療完成率、尿毒癥相關毒素的結局情況。（2）安全性：患者出血發生率、凝血功能相關指標如凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、血小板計數（platelet count，PLT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）等變化情況。（3）成本效益：肝素、生理鹽水用量以及預沖時間。

1.1.6 文獻排除標準

（1）非臨床治療領域及重復發表的文獻。（2）治療方式為連續性血液凈化（continuous renal replacement therapy，CRRT）。（3）非RCT 研究。（4）肝素用量不符合指南推薦的劑量。（5）HP 治療時未聯合HD。（6）預沖時使用其他非必要輔助設備及管路。

1.2 方法

計算機檢索Sinomed、CNKI、WanFang Data、PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ClinicalTrails.gov 等系統數據庫，檢索時限截為建庫至2022 年11 月18 日。中文檢索詞包括：灌流、透析、血透、預沖、肝素化、尿毒 癥 等。 英 文 檢 索 詞 包 括：perfusion、hemoperfusion、hemodialysis、hemoperfusion cartridge、priming、preflushing、heparinization 等。以中國知網為例，其具體檢索策略見圖1。

圖1 中國知網檢索策略

1.3 文獻篩選和資料提取

由2 名研究者獨立進行文獻檢索，交叉核對，篩選并提取本研究相關數據資料，若存在分歧，通過討論或與第三方共同探討解決。文獻篩選時借助EndNote20 進行文獻管理。文獻篩選時首先閱讀文題排除明顯與本研究無關的文獻，再進一步閱讀摘要是否符合本研究納入標準，最后閱讀全文篩選出最終納入的文獻。資料提取內容包括：（1）納入研究的基本信息：文章題目、第一作者等。（2）研究對象的基本特征和干預措施。（3）偏倚風險評價的關鍵要素。（4）結局指標相關數據。

若研究未給出基線改變值，根據Cochrane 手冊推薦公式進行計算[5-6]。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對。偏倚風險評價采用Cochrane 手冊5.1.0 推薦的RCT偏倚風險評估工具。

1.5 統計學方法

采用RevMan5.4.1 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用危險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其95%CI。納入研究的結果間異質性通過χ2檢驗（α取0.1）進行分析，同時結合I2定量判斷異質性大小。若P＞0.1，I2＜50%認為納入研究之間異質性可接受，選擇固定效應模型。反之，當P＜0.1，I2＞50%，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后選擇隨機效應模型進行分析。同時對明顯的臨床異質性進行敏感性分析或只進行描述性分析。通過R 軟件繪制漏斗圖，并進行Egger 檢驗和反正弦變換后Egger 檢驗（AS-Egger），對納入研究的發表偏倚進行評價。Egger檢驗水準α取0.1，Meta 分析檢驗水準α取0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初步檢索獲得文獻3 946 篇，采用EndNote20 剔重后獲得2 434 篇，閱讀文題和摘要初篩剔除非臨床醫療領域和CRRT 治療的文獻2 408 篇。全文復篩后最終納入17 篇RCT，具體流程及結果見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

本研究納入的17 篇RCT 均發表于國內雜志，總共3 076 例患者，試驗組1 555 例，對照組1 521 例。見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質量及偏倚風險評價結果

本研究納入的17 篇[7-23]文獻中不存在高風險偏移，但各文獻中存在對隨機方法、分配隱藏、盲法等內容描述不清的現象。見圖3。

圖3 質量及偏倚風險評價結果條圖

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 有效性

2.4.1.1 灌流器凝血發生率 共13 篇[7-10，12-15，18-22]文獻描述了灌流器凝血發生率情況，異質性較高（χ2＝67.34，P＜0.000 01，I2＝82%），采用隨機效應模型。結果顯示，肝素預沖法可以降低灌流器凝血發生率，差異有統計學意義（RR＝0.32，95%CI：0.14 ～0.72，Z＝2.75，P＝0.006）。見圖4。

圖4 靜態肝素化法與常規預沖法比較灌流器凝血發生率的Meta 分析

2.4.1.2 透析器二級以上凝血發生率 共8篇[7-8，10，14，16-17，20-21]文獻描述了透析器凝血發生率情況，對透析器二級及二級以上凝血發生率情況進行數據提取，對吳曉芳2020 該篇文獻進行全文復篩，未發現明顯臨床異質性，8 項研究之間異質性較高（χ2＝29.28，P＝0.000 1，I2＝76%），采用隨機效應模型。結果顯示，尚無足夠證據證明靜態肝素化法預沖灌流器可以降低HD+HP 治療時的透析器凝血發生率，差異無統計學意義（RR＝0.40，95%CI：0.11 ～1.45，Z＝1.40，P＝0.16）。

2.4.1.3 治療完成率 治療完成率包括HP 完成率和HD 完成率。各納入2 篇[7，16]文獻，均采取固定效應模型。結果顯示，靜態肝素法能提高HP 完成率（RR＝1.22，95%CI：1.10 ～1.35，Z＝3.71，P＝0.000 2），也能提高HD 完成率（RR＝1.27，95%CI：1.13 ～1.43，Z＝4.09，P＜0.000 1）。亞組分析顯示，靜態肝素法對整體治療完成率差異有統計學意義（Z＝5.52，P＜0.000 01）。見圖5。

圖5 靜態肝素化法與常規預沖法比較治療完成率的Meta 分析

2.4.1.4 尿毒癥相關毒素變化情況 共2 篇[11，22]文獻對5 種尿毒癥相關性毒素進行了報告，根據Cochrane 手冊推薦公式計算數據并進行文字描述和統計推斷如下：靜態肝素法預沖灌流器對血肌酐清除差異無統計學意義（MD＝-8.40，95%CI：-47.02 ～30.22，Z＝0.43，P＝0.67）， 對 尿素氮清除差異無統計學意義（MD＝-1.10，95%CI：-2.35 ～0.15，Z＝1.72，P＝0.08），對β2微球蛋白清除差異有統計學意義（MD＝-5.50，95%CI：-6.69 ～-4.31，Z＝9.06，P＜0.000 01），對清除甲狀旁腺激素差異無統計學意義（MD＝-54.20，95%CI：-158.83 ～-50.62，Z＝1.01，P＝0.31），對清除血磷差異有統計學意義（MD＝-0.53，95%CI：-0.71 ～-0.35，Z＝5.90，P＜0.000 01）。

2.4.2 安全性

2.4.2.1 患者出血發生率 共2 篇[13，15]文獻報告了出血發生率，異質性低（χ2＝0.40，P＝0.53，I2＝0%），選擇固定效應模型。結果顯示，靜態肝素化較常規預沖法能降低出血發生率，差異有統計學意義（RR＝0.35，95%CI：0.15 ～0.78，Z＝2.57，P＝0.01）。見圖6。

圖6 靜態肝素化法與常規預沖法比較出血發生率的Meta 分析

2.4.2.2 凝血功能相關指標 共7 篇[8-10，12，20-21，23]文獻報告了HD+HP 治療后凝血功能相關指標，整體異質性較高（χ2＝90.53，P＜0.000 01，I2＝77%），整體結果顯示，靜態肝素法與常規預沖法相比對凝血功能的影響差異無統計學意義（Z＝1.08，P＝0.28）。但部分指標（PT、FIB）存在差異。見圖7。

圖7 靜態肝素化法與常規預沖法比較凝血功能的Meta 分析

2.4.3 成本效益：預沖肝素用量、生理鹽水用量、預沖時間

共5 篇[7-9，20-21]文獻報告了預沖灌流器肝素的用量，異質性較高（χ2＝113.19，P＜0.000 01，I2＝96%），選擇隨機效應模型。結果顯示，靜態肝素法預沖灌流器與常規預沖法相比，可以減少肝素用量，差異有統計學意義（MD＝-74.12，95%CI：-84.79 ～-64.35，Z＝13.62，P＜0.000 01）。共7 篇[7-9，11，16，20-21]文 獻報告了預沖灌流器的生理鹽水用量，異質性較高（χ2＝1 164.92，P＜0.000 01，I2＝100%），選擇隨機效應模型。結果顯示，靜態肝素法預沖灌流器與常規預沖法相比，可減少生理鹽水，差異有統計學意義（MD＝-797.1，95%CI：-1 051.73 ～-542.49，Z＝6.14，P＜0.000 01）。共10 篇[7-11，16，18-21]文獻報告了預沖灌流器的時間，異質性 較 高（χ2＝150.17，P＜0.000 01，I2＝100%）， 選擇隨機效應模型。結果顯示，靜態肝素法預沖灌流器可以減少預沖時間，差異有統計學意義（MD＝-20.66，95%CI：-28.26 ～-13.07，Z＝5.33，P＜0.000 01）。

2.5 發表偏倚

以納入文獻數最多的灌流器凝血發生率進行發表偏倚評價。用R 軟件，繪制凝血發生率漏斗圖，并進行Egger 檢驗（t＝-2.60，P＝0.024 7），由于納入研究的異質性較高（I2＝82%），對異質性較高的數據進行反正弦變換后再行Egger 檢驗（AS-Egger），變換后檢驗結果顯示：t＝1.69，P＝0.118 4，提示該指標出現發表偏倚可能性較小。見圖8。

圖8 靜態肝素化法與常規預沖法比較灌流器凝血發生率的漏斗圖

2.6 敏感性分析

使用R 軟件4.1 版執行“metaninf”命令，使用逐一剔除法考察單個研究對結局總合并效應量的影響進行敏感性分析。以納入文獻數最多的灌流器凝血發生率這一結局指標為例，其敏感性分析結果顯示，在逐一剔除各研究結果后，RR 值未出現較大波動。見圖9。

圖9 靜態肝素化法與常規預沖法比較灌流器凝血率敏感性分析（逐一剔除法）

3 討論

3.1 納入文獻均為中文文獻的原因探究

國外護理人員對血液凈化操作很少創新，且大部分文獻中不對HP 預沖或準備細節進行描述，僅僅描述為“according to the manufacturer instruction（按照制造商說明書進行操作）”[24]；或者護理人員的血液凈化治療缺乏自我培訓手段，高度依賴制造商培訓師表現為“manufacturer trainers were present for 2 weeks for the purposes of close supervision during the first connection of patients， and then on call at the beginning of the evaluation phase for the first month（制造商培訓師在第一次聯系患者治療期間在場密切監督而2 周，然后在評估階段時的第一個月隨叫隨到）”[25]。而國內護士從業人數眾多，患者數量龐大，較大的護理工作量使護理創新變得尤為重要，血液凈化領域護理人員的創新行為更是常見[26]。同時靜態肝素化在2013 年6 月和12 月分別由孫毅等[27]和鄧長虹等[13]率先發表，次年11 月由中華護理學會血液透析專業委員會發布《血液透析專科護理操作指南》[3]，隨后國內護理人員積極遵循指南導向開始出現較多同類型RCT 研究，于2014—2022 年均有報道。綜上即為本研究納入文獻出現嚴重國家偏移的主要原因。

3.2 靜態肝素法預沖灌流器能提升HD+HP 治療的有效性

本研究結果顯示，靜態肝素法預沖相較于常規預沖法，可以減少灌流器凝血發生率，提高HP、HD 完成率，同時提高對β2微球蛋白和血磷的清除率。凝血率和治療完成率與趙筱娟等[28]研究結果相似，原因可能在于靜態肝素法預沖時，樹脂顆粒表面充分吸附肝素，而肝素的主要凝血機制在于其能結合和增強血漿蛋白抗凝血酶抑制凝血系統活性。而靜態肝素化預沖僅僅對β2微球蛋白和血磷清除起到提升作用，原因是靜態肝素化增強了吸附作用但未增強彌散和對流作用，而血肌酐和尿素氮為小分子，主要通過彌散和對流作用進行清除。

3.3 靜態肝素法預沖灌流器行HD+HP 治療具有安全性

本研究結果顯示，靜態肝素法預沖行HD+HP 治療后PT 較短，FIB 較高，其余凝血功能指標（TT、APTT、PLT）均無較大差異。可能原因為原始研究在研究期間，指南對于肝素預沖的用量尚未嚴格統一，科室在制定流程制度時具有一定的自主性[29]，常規預沖法使用肝素較多導致管路中殘余肝素較多，同時由于常規預沖法灌流器未進行充分肝素浸泡，灌流器內肝素附著量較少，灌流器少量凝血，導致凝血因子及FIB 消耗。但納入的研究均未對灌流器及管路中肝素殘留量進行測定，發生該現象的原理尚不明確。需要臨床進一步的研究證明。

3.4 靜態肝素法預沖灌流器的成本效益較高

本研究結果顯示，靜態肝素法預沖灌流器可以減少預沖肝素和生理鹽水用量，節省預沖時間，減少患者支付肝素費用的成本，降低科室生理鹽水的用量，減少護理工作量，增加護理滿意度[19]。同時提升患者、醫院以及人力資源三方面的成本效益。

3.5 局限性

（1）納入文獻缺乏盲法、隨機化以及分配隱藏的描述。（2）各納入研究患者的治療背景復雜，基線是否一致不能良好判斷，結局指標的測量或評估標準也不全一致，有產生偏移的風險。

綜上所述，靜態肝素法預沖灌流器行HP 聯合HD 治療相較于常規預沖法在MHD 患者人群中具有更好的有效性、安全性以及更優的成本效益。本文的研究結果為后續的《血液凈化標準操作規程》中灌流器的預沖操作標準制定提供了借鑒意義。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需要更多高質量研究予以進一步驗證。