模型引導的藥物開發在新藥研發中的應用

左玉慧，王春影，孫愛峰

1. 白城中心醫院藥劑科，吉林白城 137000；2. 白城市衛生急救中心，吉林白城 137000

隨著新興科技飛速發展以及隨之而來的產業變更轉型，我國已經進入“十四五”的發展階段，“創新”與“科技”賦能已幾乎成為各行各業發展的新動力，在此背景下的生物醫藥相關產業也取得了較大的發展，尤其在制藥領域，我國逐步從“制藥大國”加速邁向“制藥強國”。根據《構建中國醫藥創新生態系統（2021—2025）》報告，在2020 年，我國對全球醫藥研發的貢獻可以躋身“第二梯隊”前列，對全球研發管線產品數量貢獻率躍至約14%，全球排名第二。在先進的新藥研發領域，模型引導的藥物開發（model-informed drug development, MIDD）起到了較為重要的作用，其促進了研發決策乃至先進監管部門的監管決策[1]，實際上，在當今時代背景下，幾乎所有的藥物發現和開發都涉及某種程度的MIDD 應用，MIDD 具有較為廣泛的應用場景，值得產業界和學術界進一步深挖其潛在內涵及價值，并對于MIDD 的未來發展策略進行深入思考。

1 MIDD 的概念、內涵與發展

MIDD 在近年來獲得了較為廣泛的關注，但它實際上是在多年前隨著藥代動力學/藥效學（pharmaco kinetics / pharmaco dynamics, PK/PD）和群體藥代動力學模型（population pharmacokinetics, PopPK）以及“模型和模擬”（modelling & simulation, M&S）概念的引入而開始的。在20 世紀90 年代，它主要是通過實驗來支持藥物開發項目，但對決策的制定并不舉足輕重。近年來，PopPK 和PK/PD 的使用已逐步深入到藥物開發中，并成為許多國際監管指導文件和框架的重要組成部分。盡管不同區域的監管機構對MIDD 的概念闡述略有差異，但統觀不同監管機構對MIDD 的理解不難發現其本質是一種方法論或方法學，或者現代科學理念下的定量方法以支持一系列藥物研發全過程中的決策。以國際上較為成熟的藥品監管機構為例，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）就經常提及“定量方法與建模”（qualitative and quantitative methods, QMM），近年來已經發布了較多的指導原則并形成了一定規范體系，同時，在疾病模型數據庫[2]等支持體系的構建方面也已形成了一定積累；歐洲制藥工業和協會聯合會（European Federation of Pharmaceutical Industriesand Associations, EFPIA）也于2016 年發布了模型引導的藥物發現和研發（MIDD）白皮書，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）也發布了一系列相關指南文件[2]指導相關從業者利用MIDD 更好地提高新藥研發的效率和質量。根據我國國家藥品監督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation, CDE）發布的《模型引導的藥物研發技術指導原則》中的定義，MIDD 指通過采用建模與模擬技術對生理學、藥理學以及疾病過程等信息進行整合和定量研究，從而指導新藥研發和決策。有學者指出，MIDD 是通過M&S 來完成定量評估[2]，因此，“M&S”是MIDD 的技術核心，其技術的發展也為藥物研發的不同細分領域的發展起到了推進作用，例如在臨床藥理方面，其常用的模型包括PopPK、暴露量-效應（exposure response, E-R）關系模型等[3]，也包括一些新興的建模技術，例如定量系統藥理學（quantitative systems pharmacology, QSP）建模、人工智能/機器學習建模等。根據不同的需要，單一的建模方法或各種建模方法的組合可以推動決策和優化臨床試驗設計。在具體應用層面可以包括針對特殊人群的模型指導下的外推，例如成人用藥數據外推至兒科人群的定量方法等。

實際上，在具體應用層面上，MIDD 在新藥、仿制藥（化學藥品、生物制品等）開發的整個生命周期都可起到關鍵作用，其應用可以涵蓋藥物研發乃至上市后的全階段，覆蓋藥物整個生命周期。在新藥開發中，MIDD 方法經常用于為臨床試驗設計提供信息，包括劑量選擇/優化，幫助評估關鍵的監管審查問題，例如有效性證據和政策的制定等方面。同時，在生物醫藥領域中，MIDD 的應用趨勢逐步擴展，也意味著M&S 的作用越來越大，且得到了從業者的較高認可和重視。隨著更多的信息和知識在藥物上市批準前就可獲得，定量數學模型在支持藥物開發和批準方面變得不可或缺。雖然應用MIDD為新興的細胞和基因治療產品的開發提供信息還處于早期階段，但MIDD 未來的應用潛力包括對生物活性/藥效學、細胞擴增/持久性、轉基因表達、免疫反應、安全性和療效等相關信息的理解和定量評估。在監管層面上，不難發現，我國及國外成熟藥品監管機構均發布了大量的技術指導原則，例如我國國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）發布的《成人用藥數據外推至兒科人群的定量方法學指導原則（試行）》《生理藥代動力學模型在兒科人群藥物研發中應用的技術指導原則》等指導原則，MIDD 的監管指導體系已經逐漸成熟；美國FDA 及歐洲藥品管理局（EMA）發展發布的群體藥代動力學研究報告的指導原則等，為MIDD 在新藥研發中的應用提供了指導。綜上，隨著科技的發展與不斷創新、新藥研發從業人員對MIDD 理解和認識的加深，以及監管層面的逐步完善，更廣泛地采用MIDD 有望徹底改變藥物開發，為患者和社會帶來更大的利益[4]。

2 MIDD 在新藥研發中的應用

MIDD 作為一個定量的平臺，可以整合從非臨床研究和臨床研究中獲得的信息，同時基礎生物學、病理生理學和藥理學的一般理解也可納入模型中。正如前文所提及的MIDD 在新藥研發中的應用較為廣泛，覆蓋了非臨床、藥學、臨床全過程，同時也對重大關鍵決策點發揮了重要作用[1,5]。有研究從當前新藥臨床藥理研究方面的應用角度將應用主要歸納為整合稀疏數據、評估個體變異、優化給藥劑量、指導臨床試驗設計等方面，以上方面為新藥研發過程中的決策起到了更科學且定量的增強新藥研發不確定中的可預測性[1]。也有研究從MIDD 的核心技術“M&S”出發，從新藥研發周期的角度闡述了從藥物發現到臨床前及臨床開發以及后期監管評估等階段的應用[2]。還有學者從某類藥物的研發出發，從案例分享的角度闡述MIDD 的具體應用，可以包括研發早期、晚期以及上市后階段[6]。但是很少有研究從宏觀和微觀層面剖析MIDD 在新藥研發中的應用，因此本文將從宏觀的角度，在新藥研發企業及藥品監管機構層面分別闡釋MIDD 在新藥研發過程中所扮演的角色，并進一步結合案例從微觀視角分別論述其在新藥研發中的應用。

2.1 新藥研發企業——輔助臨床試驗設計

新藥從研發到上市勢必會經歷從早期臨床研究到探索性臨床研究、確證性研究階段，隨著受試者例數的增多，高昂的研發成本是當今新藥開發的一個巨大挑戰；同時對于新藥研發而言，每一個階段幾乎都面臨了較多的不確定性，例如受試者人群的選擇、給藥劑量的優化等，每一個細節都可以影響臨床試驗的開發方向乃至新藥研發的成功與否。對于臨床試驗設計，在適應證方面，根據我國2021年度藥品審評報告，適應證分布最多的為抗腫瘤藥物，實際上也是MIDD 應用較多的疾病領域，同時，在受試者人群方面，我國也通過制定相關政策性文件以及積極構建相應指導原則等方式促進兒童用藥研發創新，美國FDA 針對兒童用藥的研發更是制定了對于新藥研發企業較為有利的優惠政策（如專利保護期、兒科罕見病優惠券等），MIDD 的模型和模擬對于兒童用藥而言也具有較為重要的意義。具體而言，MIDD 方法可以利用特定藥物開發項目的發現，通過同一疾病群體的不同項目收集的數據，以及從具有類似作用機制的其他化合物中學習。模擬可以直接比較多個設計因素的效果，包括樣本量、訪視時間和試驗時間等。通過建模和模擬可以優化臨床試驗設計，進而提高臨床開發項目的成功率和效率[7]。針對非小細胞肺癌疾病領域的新藥研發，有研究指出可以通過Cox 模型篩選11 個風險因素，利用混合指數衰減和線性增長模型對腫瘤大小進行建模。存活時間用參數模型描述[8]。東部合作腫瘤學組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）評分和基線腫瘤大小可作為一致性的生存預后因素，參數化生存模型包括ECOG 評分、基線腫瘤大小和第8 周腫瘤大小變化可作為生存期的預測因素。生存模型和腫瘤模型將有利于模擬非小細胞肺癌（non small cell lung cancer, NSCLC）試驗和優化試驗設計。在具體新藥研發案例中，帕博利珠單抗[6]的臨床研究早期及晚期臨床研究階段就利用了MIDD 優化試驗設計，研發人員分別構建了預測帕博利珠單抗對患者腫瘤抑制生長率的模型和預測不同給藥方案下的臨床藥理學特征的popPK模型，可以進一步優化給藥劑量、提高試驗效率，與之同靶點的納武利尤單抗也采用了popPK 模型，分析了種族差異，對于中國人群的種族因素對PK 參數的影響提供了較為充分的依據；在利伐沙班干混懸劑[9]首個兒科適應證的開發過程也充分利用了MIDD，通過構建兒童生理藥代動力學（physiologically-based pharmacokinetic, PBPK）模型，預測其在兒童患者中的暴露量，進而指導初始劑量選擇。

2.2 藥物監管機構層面——支持監管決策，為監管決策提供信心

MIDD 的研究結果經常作為監管做出決策的重要考量因素，同時這些方法也被監管機構的專業審評團隊廣泛使用，用來解決對監管決策至關重要的問題。①MIDD 方法可以提供實質性或確認性的證據，以支持在新的患者群體中的療效外推，使用替代的給藥方案，不同的給藥途徑，或新的劑型，以及在患者亞群中的劑量優化。②MIDD 方法對于填補知識空白、利用其他來源的信息和促進決策也很有價值。以兒童用新藥研發為例，由于兒童較成人的特殊性以及兒童本身需要精細化分析，以及兒童用藥研發的衛生經濟學問題等因素，使兒童用藥的研發往往存在一定挑戰[10]，MIDD 在一定程度上可幫助監管機構對于兒童用藥的監管決策提供科學依據。MIDD 應用于兒童用藥研發常用的模型包括異速增長模型（allometric scaling）以及popPK、E-R 分析等模型，根據中國NMPA 在今年4 月發布的《成人用藥數據外推至兒科人群的定量方法學指導原則（試行）》，其提出了可以充分利用臨床前、臨床成人數據和真實世界數據等，以“相似”為前提構建科學合理的外推策略，并制訂外推計劃，具體的定量方法可以包括暴露量預測、E-R 關系分析等。有研究提出了整合多組分化學物質組學、多組分代謝物組學和多組分藥代學標志物等信息構建模型優化兒童型中成藥的給藥劑量，可以為監管決策提供支持[11]。在具體新藥研發案例中，阿達木單抗[12]的研發人員結合了已完成其他適應證的兒童人群的安全性數據，獲得了兒童罕見病（化膿性汗腺炎）這一適應證在美國的批準上市。

3 小結

從全球監管及實踐的角度來看，近年來，MIDD的發展和納入新的政策和監管指南的趨勢越來越明顯[13]，同時MIDD 在先進國家的新藥研發也得到了較為成熟的應用和普及，MIDD 相關的研究成果也逐年增多[14]。需要關注到，當前隨著生物醫藥科學的迅速發展，新藥研發的領域已經從傳統的小分子化藥逐步向大分子生物藥乃至細胞和基因治療發展，面對較為新興的研發領域，更需要重視研究的科學性和合理性，借助MIDD 實現關鍵策略的定量化支持。

由于我國在新藥研發領域起步相對較晚，同時也存在現有研發關注罕見病較為欠缺的問題，研發基礎尚需提高[15]，對于MIDD 的認知和重視程度仍需要提高。因此對于新藥研發企業而言，需要提高對MIDD 的認知，其次需要強化MIDD 在新藥研發的全周期的介入程度，同時注重早期的數據積累，并通過MIDD 為研發的關鍵問題尋求定量化的科學依據；最后也需要加強對于國內外監管機構發布的指導原則等文件積極學習與跟進，逐步積累MIDD具體應用層面的經驗，進一步提高新藥研發的成功率。