地西他濱聯(lián)合HAG方案治療骨髓增生異常綜合征的療效分析

祝春玲，隋麗麗，張曉麗，王海蕓

諸城市人民醫(yī)院血液病科，山東濰坊 262200

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome, MDS）是一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，典型特征是骨髓病態(tài)造血、持續(xù)性外周血細(xì)胞減少，容易因貧血引起活動(dòng)耐力降低、氣促、心慌等，或是因血小板減少而出現(xiàn)出血傾向，抑或是因白細(xì)胞減少而誘發(fā)感染，最終威脅患者生命安全[1-3]。現(xiàn)階段臨床尚無(wú)治療MDS 的標(biāo)準(zhǔn)化方案，依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的HAG 方案[ 高三尖杉酯堿（harringtonine,HHT）+阿糖胞苷（cytarabine, Ara-C）+粒細(xì)胞刺激因子（granulocyte stimulating factor, G-CSF）]是治療MDS 的常規(guī)化學(xué)治療手段，雖然效果良好，不過(guò)隨著臨床應(yīng)用的增多，發(fā)現(xiàn)該方案遠(yuǎn)期療效欠佳，所以如何進(jìn)一步優(yōu)化HAG 方案逐漸成為研究重難點(diǎn)[4]。地西他濱（decitabine, DAC）是去甲基化藥物，主要針對(duì)表觀遺傳學(xué)，可以改善外周血細(xì)胞減少情況，減少或消除輸血需求，有效治療MDS 患者[5]，不過(guò)關(guān)于其與HAG 方案聯(lián)合應(yīng)用于MDS 患者中的效果尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，本文隨機(jī)選擇2020 年3月—2023 年6 月諸城市人民醫(yī)院收治的58 例MDS患者作為研究對(duì)象，就DAC+HAG 方案應(yīng)用于MDS患者中的療效展開分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法，隨機(jī)選取本院58 例MDS 患者劃分為對(duì)照組（29 例）和觀察組（29 例）。對(duì)照組中男19 例，女10 例；年齡35～76 歲，平均（55.4±4.8）歲；病程14～48 個(gè)月，平均（31.2±2.4）個(gè)月；體質(zhì)量45～85 kg，平均（64.9±2.2）kg；基礎(chǔ)疾病：糖尿病5例、高脂血癥4 例、高血壓4 例。觀察組中男18 例，女11 例；年齡38～74 歲，平均（55.1±4.6）歲；病程15～51 個(gè)月，平均（31.5±2.0）個(gè)月；體質(zhì)量44～86 kg，平均（65.0±1.7）kg；基礎(chǔ)疾病：糖尿病4 例、高脂血癥3例、高血壓5 例。兩組基本資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《骨髓增生異常綜合征中國(guó)診斷與治療指南（2019 年版）》[6]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①基于骨髓穿刺涂片、染色體核型分析、血常規(guī)、骨髓活檢病理、流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)等確診，伴有造血功能衰竭、全血細(xì)胞減少等表現(xiàn)患者；②入組前未接受免疫藥物、去甲基化、化療等治療患者；③患者知情且接受研究方法。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重精神疾患者；②受試藥物禁忌患者；③合并其他惡性病變患者；④哺乳、妊娠者；⑤嚴(yán)重心肺疾病患者；⑥預(yù)計(jì)生存期＜3 個(gè)月患者；⑦活動(dòng)性感染疾患者；⑧失去隨訪患者。

1.4 方法

對(duì)照組（采用HAG 方案）：①“H”：靜脈滴注高三尖杉酯堿注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H33020007；規(guī)格：1 mL∶1 mg）；用法用量：1 次/d，1 mL/次+5%葡萄糖注射液（250 mL），滴注3 h 以上。②“A”：靜脈滴注注射用鹽酸阿糖胞苷（國(guó)藥準(zhǔn)字H20055127；規(guī)格：0.1 g×10 支）；用法用量：1 次/d，100 mg/次+0.9%氯化鈉注射液（250 mL）。③“G”：靜脈滴注重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字S20103004；規(guī)格：0.1 g×5 支）；用法用量：1 次/d，300 μg/次+0.9%氯化鈉注射液（250 mL）。④HAG 方案治療2 周。

觀察組（采用DAC+HAG 方案）：HAG 方案同對(duì)照組，治療2 周，此外靜脈輸注注射用地西他濱（國(guó)藥準(zhǔn)字H20153037；規(guī)格：25 mg）；用法用量：1 次/8 h，15 mg/（m2·次）+0.9%氯化鈉注射液（100 mL），連續(xù)靜脈輸注＞3 h，共3 d。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：①進(jìn)展（disease progression, PD）：各項(xiàng)血常規(guī)指標(biāo)無(wú)好轉(zhuǎn)或加重。②穩(wěn)定（disease stabilization, SD）：各項(xiàng)血常規(guī)指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)，不過(guò)未及部分緩解（partial remission, PR）標(biāo)準(zhǔn)。③PR：各項(xiàng)血常規(guī)檢查值恢復(fù)正常，并且骨髓原始細(xì)胞比例降低50%，持續(xù)時(shí)間＞8 周。④完全緩解（complete remission, CR）：血常規(guī)呈血液內(nèi)全部細(xì)胞水平恢復(fù)正常，不存在骨髓原始細(xì)胞，持續(xù)時(shí)間＞8 周。計(jì)算客觀緩解率（PR 率+CR 率）、疾病控制率（SD率+PR 率+CR 率）[7]。（2）T 淋巴細(xì)胞亞群：評(píng)價(jià)指標(biāo)為CD4+/CD8+、CD8+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞，方法：采血（3～5 mL空腹靜脈血）、獲取血清（10 min、3 500 r/min），以貝克曼庫(kù)爾特國(guó)際貿(mào)易有限公司的CytoFLEX 流式細(xì)胞儀檢測(cè)。（3）血清炎性因子：評(píng)價(jià)指標(biāo)為白細(xì)胞介素-10（interleukin-10, IL-10）、白細(xì)胞介素-13（interleukin-13, IL-13）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α），方法：采血、獲取血清方法同（2），檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）。（4）可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白（soluble transferrin, sTfR）、生長(zhǎng)分化因子 11（growth differentiation factor 11,GDF11）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）：采血、獲取血清、檢測(cè)方法同（3）。（5）藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction,ADR）：監(jiān)測(cè)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，定期檢查大便、尿、血三大常規(guī)，肝腎功能，骨髓細(xì)胞學(xué)，凝血，血生化等，包括：腹瀉、全身感染、惡心嘔吐、肝功能異常。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）和率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比

較之對(duì)照組，觀察組客觀緩解率、疾病控制率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比

2.2 兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群對(duì)比

治療前，組間CD4+/CD8+、CD8+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組CD4+/CD8+、CD4+T 細(xì)胞更高，CD8+T 細(xì)胞更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群對(duì)比()

表2 兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群對(duì)比()

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2.3 兩組患者血清炎性因子對(duì)比

治療前，組間IL-10、IL-13、TNF-α 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組IL-10、IL-13 更高，TNF-α 更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血清炎性因子對(duì)比()

表3 兩組患者血清炎性因子對(duì)比()

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2.4 兩組患者sTfR、GDF11、VEGF 對(duì)比

治療前，組間sTfR、GDF11、VEGF 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組sTfR、GDF11、VEGF 更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者sTfR、GDF11、VEGF 對(duì)比()

表4 兩組患者sTfR、GDF11、VEGF 對(duì)比()

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2.5 兩組患者ADR 對(duì)比

兩組ADR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者ADR 對(duì)比

3 討論

MDS 是常見惡性血液病，目前主要結(jié)合不同亞型異質(zhì)性、臨床表現(xiàn)等進(jìn)行個(gè)體化治療，并且常采用HAG 方案，通過(guò)聯(lián)合高三尖杉酯堿、阿糖胞苷、粒細(xì)胞刺激因子，可以從不同作用機(jī)制發(fā)揮療效，但是單純HAG 化療患者的遠(yuǎn)期療效尚有提升空間[8-9]。

本研究表明，DAC+HAG 方案對(duì)MDS 患者有較好效果，具體分析。

①研究顯示觀察組客觀緩解率、疾病控制率更高（P＜0.05），與劉欣等[10]學(xué)者的報(bào)道相似，分析原因：MDS 以DNA 甲基化造成抑癌基因失活為主要病理生理機(jī)制，同時(shí)其也是重要的腫瘤驅(qū)動(dòng)因素，而DAC 是胞苷類似物，并且具備去甲基化活性，可以逆轉(zhuǎn)異常DNA 甲基化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡或（和）分化，并且此藥有雙重作用機(jī)制，既能在低劑量下抑制DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶，從而逆轉(zhuǎn)抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)域CpG 島異常DNA 超甲基化，使得之前沉默的抑癌基因重新表達(dá)，最終促成細(xì)胞凋亡、分化以及生長(zhǎng)抑制，也能在較高劑量下對(duì)細(xì)胞周期產(chǎn)生作用，起到細(xì)胞毒性效應(yīng)[11]，因此，當(dāng)其與HAG 方案聯(lián)用時(shí)，可以抑制、殺滅腫瘤細(xì)胞，提高治療有效率。

②研究顯示觀察組CD4+/CD8+、CD4+T 細(xì)胞更高，CD8+T 細(xì)胞更低（P＜0.05），與劉艷芬等[12]學(xué)者的報(bào)道一致，分析原因：T 淋巴細(xì)胞主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，通常情況下，CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞相互調(diào)節(jié)，使得免疫應(yīng)答維持動(dòng)態(tài)平衡，而MDS 患者伴有外周血T 淋巴細(xì)胞亞群功能、數(shù)量異常，進(jìn)而表現(xiàn)為CD4+T 細(xì)胞減少、CD8+T 細(xì)胞升高，而從研究結(jié)果來(lái)看，DAC+HAG 方案還能糾正T 淋巴細(xì)胞免疫紊亂，促進(jìn)免疫功能改善。

③研究顯示觀察組IL-10 更高，TNF-α 更低，并且IL-13（60.52±4.36）ng/L 高于對(duì)照組（36.74±2.60）ng/L（P＜0.05），與劉欣等[13]學(xué)者的報(bào)道一致，其將86 例MDS 患者納入研究，其中43 例HAG 組患者采用HAG 治療，而另外43 例聯(lián)合組患者加用DAC，結(jié)果顯示聯(lián)合組IL-13（67.22±8.43）ng/L 高于HAG 組（38.59±4.68）ng/L（P＜0.05），分析原因：IL-10 參與免疫炎性反應(yīng)調(diào)控，TNF-α 是造血負(fù)調(diào)控因子，可以導(dǎo)致全血細(xì)胞減少、骨髓病態(tài)造血，IL-13 可以誘導(dǎo)B 細(xì)胞分化、增殖以及抑制炎性反應(yīng)。而從研究結(jié)果來(lái)看，DAC+HAG 方案亦能調(diào)控IL-10、TNF-α、IL-13 分泌，有效糾正免疫紊亂，進(jìn)而改善骨髓造血功能。

④研究顯示觀察組sTfR、GDF11、VEGF 更低（P＜0.05），與盧衛(wèi)蘭等[14]學(xué)者的報(bào)道一致，分析原因：sTfR 可以反映骨髓幼紅細(xì)胞比例、鐵儲(chǔ)存量，GDF11 參與晚期紅細(xì)胞成熟、分化，VEGF 可以增加血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移增殖，提高血管通透性，反映腫瘤細(xì)胞增殖分化情況，而從研究結(jié)果來(lái)看，DAC+HAG 方案可以延緩疾病進(jìn)展，改善造血功能[15]。

⑤研究顯示兩組ADR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示加用DAC 后，不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)。

綜上所述，由于對(duì)MDS 患者采用DAC+HAG 方案，既能提高治療有效率，也能調(diào)控炎性因子、T 淋巴細(xì)胞亞群及VEGF 表達(dá)，亦能改善造血功能，同時(shí)不良反應(yīng)少，具有推廣價(jià)值。