4～13 歲兒童變應性鼻炎舌下含服免疫治療的療效及外周血細胞因子變化

姚敏，葉偉偉，梁文濤，王伊夢

廈門醫學院附屬海滄醫院耳鼻喉頭頸外科，福建廈門 361025

變應性鼻炎（allergic rhinitis, AR）屬于一種慢性炎癥相關病癥，該疾病的誘發原因包括粉塵螨等特定過敏原的不良刺激，研究證實，變應性鼻炎在世界范圍內的發病率在30%左右。變應原特異性免疫治療（allergen specific immunotherapy, AIT）是當前臨床上廣泛認可的一種過敏性疾病免疫治療方案，分為舌下含服特異性免疫治療（sublingual immunotherapy, SLIT）和皮下注射特異性免疫治療（subcutaneous immunotherapy, SCIT）兩種[1]，其中，舌下含服特異性免疫治療于1986 年首次引入臨床治療，主要藥物劑型為液體變應原提取物或片劑，且整體治療的安全性較高，并在塵螨所致過敏性鼻炎臨床治療中表現出了較高的應用價值[2]。本研究以2020 年1—12 月于廈門醫學院附屬海滄醫院門診治療的56 例4～13 歲兒童變應性鼻炎患兒為研究對象，對舌下含服免疫治療的療效及外周血細胞因子變化情況進行了論述分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇本院門診56 例4～13 歲兒童變應性鼻炎患兒為研究對象，其中男35 例，女21 例；年齡2～9歲，平均（5.0±2.5）歲；病程2～4 年，平均（3.00±0.52）年。受訪者父母或者監護人知曉并認可本研究，經醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①塵螨變應原血清學過敏原特異性IgE（specific IgE, sIgE）≥2 級或者皮膚點刺試驗++以上；②符合變應性鼻炎診斷和治療指南（2015 年，天津）[3]診斷標準；③年齡在4～13 歲；④在本院門診就診的廈門市戶籍患兒；⑤已告知患兒及其家長免疫治療的安全性威脅，簽署治療同意書。

排除標準：①伴有哮喘或呼吸功能不全者；②鼻部解剖結構異常或者鼻竇炎、鼻息肉者；③患有腫瘤、免疫缺陷、精神障礙等嚴重病變者；④正在服用β 受體阻滯劑藥物，或以前曾進行過免疫治療者。

1.3 方法

全部受訪者均接受2 年標準化粉塵螨滴劑（批號：S20060012）治療，本研究所用粉塵螨滴劑共包括粉塵螨滴劑1 號（國藥準字S20060012；規格：1 μg/mL）、粉塵螨滴劑2 號（國藥準字S20060012；規格：10 μg/mL）、粉塵螨滴劑3 號（批準文號：國藥準字S20060012；規格：100 μg/mL）、粉塵螨滴劑4號（國藥準字S20060012；規格：333 μg/mL）、粉塵螨滴劑5 號（國藥準字S20060012；規格：1 000 μg/mL）等5 個規格。研究過程共計分為2 個治療階段，遞增階段與維持階段，其中，遞增階段第1 周給予粉塵螨滴劑1 號治療，第2 周給予粉塵螨滴劑2號治療，第3 周給予粉塵螨滴劑3 號治療，用藥1次/d，每次分別為1、2、3、4、6、8 和10 滴。第4 周開始為維持階段，給予粉塵螨滴劑4 號治療，3 滴/次，用藥1 次/d，持續給予該方案治療，對于耐受性良好的患兒，結合實際情況可給予粉塵螨滴劑5 號治療，2 滴/次，用藥1 次/d。前3 周給予鼻用激素類藥物和抗組胺類藥物對癥支持治療，對于癥狀持續加重的患兒，治療3 周后需維持對癥支持治療，若治療期間發生不耐受問題，可適當減少藥物劑量。

1.4 觀察指標

①癥狀評分。結合鼻部癥狀總評分（Total Nasal Symptom Score, TNSS）對不同時點患者噴嚏、鼻癢、流涕、鼻塞等癥狀改善情況進行評估，無癥狀為0 分，輕微癥狀為1 分，中等癥狀為2 分，嚴重癥狀為3 分，惡性癥狀為4 分，評分越高，癥狀越嚴重。

②藥物評分。結合總用藥評分（Total Medication Score, TMS）對不同時點患者藥物治療情況進行統計分析：口服白三烯類藥物計1 分，口服組胺類藥物1 分，鼻腔局部使用激素2 分，口服激素記3分，總分為鼻炎用藥評分，評分越高，癥狀越重。

③VAS 評分。結合視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale, VAS）對不同時點患者鼻部總癥狀程度進行評估，量表合計10 分，無癥狀為0 分，評分越高，癥狀越嚴重。

④體征評分。結合量表評估不同時點體征改善情況，鼻甲輕微腫脹，可見中鼻甲及鼻中隔為1分，下鼻甲緊靠鼻底或鼻中隔，但可見小縫隙為2分，下鼻甲緊靠鼻底或鼻中隔，未見中鼻甲，或可見息肉及黏膜息肉樣病變為3 分。

⑤外周血細胞因子：經酶聯免疫吸附法（美國寶特ELX-808 酶標儀），對患者不同時點血清特異性IgG4（specific IgG4, sIgG4）、細胞因子白介素-10（interleukin-10, IL-10）和細胞因子白介素-13（interleukin-13, IL-13）水平加以測定。

1.5 統計方法

將本次研究所得所有的數據均用SPSS 25.0 統計學軟件進行計算，計量資料符合正態分布，以（）來描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兒童變應性鼻炎患者治療前后效果比較

兒童變應性鼻炎患兒治療3、6、12、24 個月后，癥狀評分、藥物評分、VAS 評分、體征評分較比治療前更低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兒童變應性鼻炎患者舌下含服免疫治療效果比較[()，分]

表1 兒童變應性鼻炎患者舌下含服免疫治療效果比較[()，分]

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.2 兒童變應性鼻炎患者不同時點外周血細胞因子比較

兒童變應性鼻炎患兒治療3、6、12、24 個月后，血清sIgG4 和IL-10、IL-13 水平較治療前更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兒童變應性鼻炎患者不同時點外周血細胞因子比較[()，g/mL]

表2 兒童變應性鼻炎患者不同時點外周血細胞因子比較[()，g/mL]

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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3 討論

變應性鼻炎屬于發生率比較高的一種慢性過敏性疾病，且患者并發癥風險較高，會對其生活質量產生嚴重的不良影響。該疾病發生率在世界范圍內均呈現出了明顯的升高趨勢。統計證實，變應性鼻炎患者接受SLIT 方案治療中，癥狀復發率預測、治療結束時以及再次治療的指征與時機等，都會對患者的整體治療效果產生直接的影響，因而需要關注患者治療過程中的客觀生物指標變化[4-5]。然而，從當前的實際情況來看，對癥藥物應用評分、生活質量評分、癥狀評分等都是主觀程度較高的脫敏治療指標，客觀性的效果評估指標仍然缺乏[6-7]。

肥大細胞和嗜堿性細胞減敏、嗜酸性粒細胞活性降低與數量減少、特異性抗體免疫球蛋白G 亞型4 與免疫球蛋白E 競爭作用、Treg 細胞的誘導、T 細胞和B 細胞的應答調節等，均為SLIT 用于變應性鼻炎治療的主要機制，同時，IL-10 與轉化生長因子-β均為這一治療方案的主要細胞因子，兩者都來自于調節性T 細胞。研究證實，變應性鼻炎患者接受過敏原免疫治療（allergen immunotherapy, AIT）方案治療后，其血清sIgG4 水平可升高10～100 倍不等，且血清sIgG4 表達也會直接影響疾病的治療效果[8-9]。IL-10 可以對抗原遞呈細胞的共刺激分子和Ⅱ型組織相容性分子復合物產生抑制作用，且其能夠對趨化因子和炎癥細胞因子產生直接的抑制作用，進而強化人體B 細胞的分化、增殖、同種型轉換過程，增加IgG4 的生成量[10-11]。研究表明，對于豚草過敏的患兒，接受SLIT 方案治療后，其抗原遞呈細胞中細胞程序性死亡配體1 與IL-10 水平均呈現出上升趨勢，而CD80 與CD86 水平則為降低趨勢。作為IL-1家族細胞因子的重要成員，IL-13 是活化的輔助性T細胞2 所分泌，被認為是繼IL-4、IL-5 之后與呼吸道變應性炎癥最相關的細胞因子，參與T、B 細胞發育，調控輔助型T 細胞1、輔助型T 細胞2 功能，促IgE 合成，誘導嗜酸粒細胞游走，刺激成纖維細胞增殖，其可協同IgM、抗CD40 促使活化的B 細胞增殖，誘導、上調B 細胞MHCⅡ類抗原表達，誘導B 細胞產生IgE，IL-13 協同促Th2 細胞發生免疫應答，促大顆粒淋巴細胞合成干擾素α，抑制單核細胞促炎細胞因子產生[12-13]。

本次研究結果顯示，舌下含服免疫方案應用后，患兒不同時點的癥狀評分、藥物評分、VAS 評分、體征評分均明顯降低，血清sIgG4 和IL-10、IL-13 水平相對更高（P＜0.05），這與以往的研究結果相符合，原因為：患者血清IL-10 值更低，也就代表著病情更加重，給予規范性免疫治療后，變應性鼻炎體征與癥狀得到明顯改善，相應地，綜合評分也會明顯降低，血清sIgG4 和IL-10、IL-13 治療后變化情況，為臨床療效評估提供一個參考依據。王日相等[14]等研究人員提出，針對變應性鼻炎分別實施粉塵螨滴劑舌下含服特異性免疫治療（SLIT 組）與藥物對癥治療（對照組），結果對比，SLIT 組治療6、12、24 個月的sIgG4 水平（340.26±8.65）mg/L、（428.85±9.31）mg/L、（451.14±6.46）mg/L 水平高于治療前，且高于對照組，治療6、12、24 個月的il-10 水平（3.02±0.37）ng/L、（9.01±0.08）ng/L、（9.24±0.35）ng/L水平高于治療前，且高于對照組（P＜0.05），這與本次研究結果基本相符，上述研究結論也證實了本研究的相關結論。分析原因，舌下免疫方案用藥干預改善患兒的外周血細胞因子指標水平，隨著用藥時間的延長，血清sIgG4 水平、IL-10、IL-13 水平相應升高，表明藥物作用干預后增強機體免疫機制，提高身體抗炎水平[15]。

綜上所述，針對廈門市4～13 歲兒童變應性鼻炎患兒的疾病變應原進行分析，采取舌下免疫方案治療，可以獲得比較滿意的效果，血清IL-10、IL-13 治療前后變化有望作為AR 舌下免疫治療客觀參考指標之一，但由于樣本數量較少，結果仍需要進一步觀察。