抑郁癥的神經炎癥假說以及中醫藥相關研究進展

劉忠，孫忠文

1.泰安市中醫醫院急診科，山東泰安 271000；2.山東省泰山醫院藥學部，山東泰安 271000

抑郁癥給社會造成嚴重疾病負擔。現代醫學對于抑郁癥的研究始于1960 年代，提出單胺遞質假說，促進了對抑郁癥機制的研究和相關新藥的研發。但是，該假說并未闡明抑郁發病機制，單胺類藥物臨床有效率不到50%，不良反應廣泛,患者依從性差，加重了抑郁癥患者的疾病負擔[1]。當前抑郁癥研究取得較大進展，不斷提出新的假說，豐富了抑郁癥機制研究[2]。本文就神經炎癥和抑郁癥的相關機制研究，NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3)炎性小體的激活對神經炎癥發生的重要作用，以及近年來中藥基于神經炎癥假說抗抑郁作用的研究進行探討，以期為抑郁癥研究提供新思路。

1 涉及神經炎癥的抑郁癥發病機制

1.1 神經炎癥同抑郁癥密切相關

抑郁癥病理機制未完全闡明，臨床診斷主要基于患者臨床癥狀，同時結合血漿炎性因子水平等生化指標。2013 年美國精神病協會將炎癥標志物納入抑郁癥診斷指南[3]，提示炎癥狀態對抑郁癥發病的重要意義。研究表明，抑郁樣行為或者狀態同低水平的慢性炎癥以及氧化應激紊亂相關，歸納為以下幾個方面：①抑郁癥患者常伴發炎性疾病或者炎性因子水平異常升高；②中樞免疫反應過度調節或者炎癥相關生物標志物水平升高都同抑郁發生風險相關；③急、慢性應激因素能夠激活中樞促炎性細胞因子通路，誘發神經炎癥；④抑制炎癥反應能夠緩解抑郁樣行為；⑤抗抑郁藥物能夠減少抑郁患者或者模型動物的炎癥反應[4]。

中樞神經炎癥最主要的特征是促炎性因子水平顯著升高，造成這一狀態的因素主要兩個方面：①刺激因素改變血腦屏障（Blood-Brain Barrier,BBB）的結構和功能，導致外周炎性因子滲入；②應激或者其他刺激因素誘導腦內神經元、小膠質細胞等產生和釋放促炎性因子，小膠質細胞激活被認為是最重要的環節，包括激活細胞膜上Toll 樣受體（Toll-like receptors, TLRs），引起中樞炎性因子的合成和分泌增加[5]。也有學者將神經炎癥的特征總結為5 個方面：①炎性因子和趨化因子異常增加；②小膠質細胞和星形膠質細胞激活；③BBB 完整性破壞和白細胞浸潤；④組織損傷惡化；⑤炎癥的解決和組織重構[6]。在此我們可以發現炎性因子水平異常以及小膠質細胞的激活是神經炎癥反應的關鍵因素。

外周炎癥引發中樞系統神經炎癥反應，誘發抑郁樣行為，例如，環磷酰胺誘導的膀胱炎模型能夠引起抑郁樣行為及中樞炎性因子水平升高，提示外周炎癥可引起中樞神經炎癥反應，并且可能涉及NLRP3 通路[7]；脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）和慢性不可知輕度應激（chronic unpredictable mild stress, CUMS）造模，以炎性因子表達、膠質細胞活性、行為學試驗等評價腦室注射Apelin 抗抑郁作用，表明神經炎癥緩解對抗抑郁作用的意義[8]。

1.2 小膠質細胞激活和炎性因子水平異常誘發抑郁癥的機制

研究表明精神疾病患者腦部小膠質細胞有明顯激活[9]。作為腦內固有免疫系統的主要組成，小膠質細胞在腦內廣泛分布，靜息狀態的小膠質細胞呈分枝狀，會持續監視腦內環境，維持腦內穩態，一旦感應到刺激因素，比如病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMP）和危險相關分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP），小膠質細胞被激活，其分支減少，胞體膨脹呈阿米巴樣，炎性因子釋放增加，發揮神經免疫功能。一旦靜息狀態小膠質細胞被激活就會分別轉化為促炎性的M1 型和發揮抗炎和修復作用的M2 型，生理狀態下的穩態在持續刺激的作用下就會觸發損傷性的免疫反應[10]。

小膠質細胞膜上含有模式識別受體(pattern recognition receptor, PRR)，可感知PAMP 和DAMP，觸發吞噬細胞還原型輔酶 Ⅱ氧化酶，將分子氧轉化為活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）[11]，導致組織中分子氧的減少，造成低氧，促進低氧誘導因子（hypoxia-inducible factor1, HIF-1α）的產生，正常環境中，HIF-1α 促進低氧組織中血管生長，激活中性粒細胞，同時可以上調核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB），導致IL-1β 和TNF-α 基因表達增加；白介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）分泌的增加能夠促進小膠質細胞吞噬功能的激活，也能夠促進NF-κB 的上調，這一環路被稱為神經炎癥的放大。通過抑制小膠質細胞激活阻斷炎癥引起的抑郁樣情緒狀態，白細胞介素-6 信號通路和環氧化酶-1 介導的小膠質細胞中前列腺素的合成對炎癥誘導的厭惡情緒至關重要。相應地，小膠質細胞的激活導致了前列腺素依賴性的紋狀體神經元興奮性的降低。表明小膠質細胞激活通過前列腺素信號依賴性調節紋狀體神經元引起負面影響，對這一機制的干擾可以減輕涉及小膠質細胞激活的抑郁發病[12]。

腦內促炎性因子觸發下游多條通路，增加腦內毒性代謝物累積或者直接在相關腦區產生神經毒性反應[13]，例如激活MAPK 通路調節單胺遞質的合成和重攝取；通過作用于吲哚胺-2，3 雙加氧酶（Indoleamine-2,3-Dioxygenase, IDO）調節犬尿氨酸通路代謝，促進色氨酸向犬尿氨酸轉化，減少了色氨酸合成5-HT，引起神經毒性代謝物喹啉酸的累積[14]；炎性細胞因子又能作用于星形膠質細胞減少谷氨酸的重攝取，過量的谷氨酸同突觸外NMDAR 結合，導致BDNF 合成減少，影響神經發生等[15]，最終誘發抑郁樣行為。

2 NLRP3 炎性小體激活介導神經炎癥的發生機制

2.1 NLRP3 炎性小體和神經炎癥

NLRP3 蛋白屬于核苷酸結合和寡聚結構域樣受體(NOD-like receptors, NLRs)家族成員之一，能夠在膠質細胞和神經元內表達[16]。NLRP3 炎性小體作為代謝風險和應激感應器，涉及代謝紊亂、多發性硬化、阿爾茲海默癥等疾病[17]，當前已經鑒定的NLRs 有21 個，其中NLRP3 和NOD2 在小膠質細胞中有較高表達。NLRP3 的激活介導自身寡聚，通過凋亡相關斑點樣蛋白募集含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1（cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase-1），最終形成NLRP3 起始的炎性小體，NLRP3 炎性小體的激活可以活化caspase-1 對促炎性因子前體切割、修飾，激活下游炎癥通路[18]。

在所有的NLR 受體中，激活NLRP3 的風險因素是最多樣的，而且在抑郁患者和動物模型中也發現NLRP3 的激活。為了進一步評價NLRP3 在抑郁癥中的作用，選擇基因敲除NLRP3-/-小鼠慢性束縛應激造模，發現NLRP3 在介導神經炎癥發生和神經發生損傷中的重要作用。基因敲除和藥物抑制NLRP3 均能夠減弱小膠質細胞的激活，抑制炎癥反應，阻斷海馬未成熟神經元的減少和抑郁樣行為的發生[19]，這些研究表明NLRP3 作為潛在靶點治療抑郁的重要意義。

2.2 激活NLRP3 炎性小體的相關通路

有研究概括炎性小體激活的兩條通路[20]：①DAMP 和PAMP 激活胞膜Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4, TLR4），觸發小膠質細胞的胞內信號，激活NF-κB，并將其轉移到細胞核內，誘導轉錄IL-1β 和IL-18 前體，以及炎性小體的組成部分；②DAMPS、ROS 等誘導NLRP3 的低聚化，募集ASC 和caspase-1組成炎性小體，激活caspase-1，釋放IL-1β 和IL-18，誘發神經炎癥反應。NLRP3 炎性小體激活后，在刺激炎性因子和趨化因子分泌的基礎上進一步誘導一氧化氮合酶、環氧酶、基質金屬酶等炎性介質的釋放[21]。也有研究將炎性小體激活模型概括為：三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）在中樞神經系統損傷后從死亡細胞中釋放出來，激活嘌呤能離子通道受體釋放鉀離子，導致pAnnexin-1 通道的打開。此通道進一步釋放ATP，并且增加可用于打開嘌呤能受體家族2 離子型受體亞基7（purinergic receptor family 2 ionotropic P2X channels 7, P2X7）受體通道的ATP 濃度，受體膜孔形成，導致刺激物進入胞內，或者胞內離子濃度改變，隨后激活NLRP3 炎癥小體[22]。重磅抗抑郁新藥氯胺酮的作用機制涉及對NLRP3 炎性小體的抑制[23]，表明神經炎癥和NLRP3 炎性小體在抑郁癥的病理生理機制中的重要性。

3 中醫藥基于調節神經炎癥發揮抗抑郁作用的研究

中醫藥在抑郁癥研究方面取得重要進展，例如麻黃附子細辛湯能夠逆轉LPS 誘導的抑郁樣行為，其機制主要包括抗炎、抗氧化、免疫抑制等；梔子苷聯合刺五加苷作用于LPS 誘導的小鼠抑郁模型，能夠抑制NF-κB 的激活，降低促炎性因子TNF-α、IL-1β 水平，發揮抑制神經炎癥的作用，同時影響色氨酸的代謝，降低IDO 表達，推測進一步通過5-HT 和谷氨酸通路發揮作用[24]；白芍養血柔肝的功效明確，現代研究也多聚焦白芍中的苷類成分，近期的研究顯示白芍中的多糖類成分基于腸道菌群的調節作用能夠抑制CUMS 模型NLRP3/Caspase-1 通路的激活，減少炎性因子釋放和神經元損傷，緩解抑郁狀態[25]，這對于中藥的研究開發具有重要價值，中藥多成分、多靶點的作用對于腸道菌群生態的調節更加顯著，基于腸腦軸理論的研究有助于闡釋中藥調控抑郁癥的發病機制。

姜黃素抑制P2X7R，恢復Ca2+水平，抑制了小膠質細胞的激活，同時減輕腦內炎癥反應[26]；麝香酮預先腹腔注射能夠逆轉LPS 誘導的抑郁樣行為，同時抑制小鼠PFC 中小膠質細胞的激活，降低IL-1β等炎性因子表達水平，顯著下調TLR4、NLRP3 的表達。體外BV2 細胞模型研究中，對TLR4、IL-1β 的蛋白表達也有影響，進而明確TLR4 通路和RAS 級聯對MG 激活和神經炎癥因子的產生有重要影響[27]。

4 討論與結論

抑郁癥的發生發展存在不同機制，或者說抑郁癥可以分為不同的亞型，基于神經炎癥假說的抑郁癥可以看作炎癥型抑郁，基于抗炎治療緩解抑郁樣行為是對該假說的有力支撐。神經炎癥的相關研究明確提出了其特征性的病理機制，包括炎性因子水平的明顯改變、小膠質細胞的激活等，引起下游生理過程的異常，導致抑郁的發生和加重，這其中包括對于免疫細胞的調節和控制，以及學習記憶、睡眠、神經發生和可塑性等生理過程的調節，細胞因子相關信號通路不僅對于闡明抑郁癥的發病機制有重要意義，而且對于量化抑郁癥的診斷和治療的指標也有很大價值。NLRP3 炎性小體在中樞具有重要調節作用，能夠作為治療靶點調節神經炎癥信號通路，在抑郁癥的治療中發揮關鍵作用。

中藥復方和中藥單體在抑郁癥的治療和研究中的進展，是在中醫理論的基礎上，結合現代醫學理論，利用現代醫學技術，對傳統中國醫藥的深入開發，對于現代抑郁癥的研究和治療方面提供了新思路和新方向，抑郁癥存在多層次、多通路的復雜機制，同中醫藥多成分、多靶點的治療特色十分契合，未來，更多具有中醫藥特色的臨床和基礎研究值得深入的開展。