絨毛膜羊膜炎發病機制及臨床管理的研究進展

耿曉萌，史寶海，李玉

1.青島大學附屬泰安市中心醫院兒童內科，山東泰安 271000；2.泰安市腫瘤防治院放療五科，山東泰安 271000

早期生命事件可對新生兒結局產生重大影響，目前最引人關注的是炎癥暴露帶來的長期影響。絨毛膜及羊膜為發育中的胎兒提供保護、營養和內分泌支持。絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis, CA）對發育中的胎兒影響深遠，是早產及死亡的主要風險因素。CA 是羊膜內炎癥的證據，而不一定是羊膜內感染。羊膜內炎癥具有兩種不同的表型，感染性炎癥羊水中含微生物；無菌性炎癥羊水不含微生物，炎癥反應輕微。胎膜早破、胎膜完整的自發性早產及短宮頸存在無菌羊膜內炎癥，比羊膜內感染更常見[1-2]。無菌羊膜內炎癥與羊膜內感染臨床危害相似，在臨床同樣需引起重視。CA 在孕產婦中發病率高，且對子代的健康產生深遠影響。本文重點介紹CA 定義、病原微生物和感染途徑、臨床管理等方面的新進展。

1 絨毛膜羊膜炎的定義

宮內感染包括CA、臍帶炎。CA 分為臨床型（clinical chorioamnionitis, CCA）和亞組織型（histologic chorioamnionitis, HCA）。CCA 的診斷依據是母體發熱、母體或胎兒心動過速、子宮壓痛、羊水異味、C-反應蛋白升高等[3]，其余大部分為HCA。CA指絨毛膜和/或羊膜的炎癥或感染，因微生物侵入羊膜腔和損傷相關分子模式或警報素而引發。

CA 的特征是母體的中性粒細胞在趨化因子的作用下遷移到絨毛膜和羊膜[4]，表現為絨毛膜和/或羊膜內的炎癥。當炎癥細胞滲透胎盤的絨毛樹，稱為急性絨毛炎；浸潤涉及臍帶結構稱為急性臍炎，構成胎兒炎癥反應綜合征（fetal inflammatory response syndrome, FIRS）。急性臍炎與FIRS 的組織學特征相對應；FIRS 同樣存在于無菌羊膜內炎癥。

2015 年美國國家兒童健康和人類發展研究所專家小組研討會將CA 定義為“宮內炎癥或感染或兩者兼有之（intra-amniotic inflammation or infection or both, Triple I）”[5]，分為以下3 種情況。

①孤立性母體發熱：口腔測溫，體溫≥39.0℃一次即診；若38.0℃＜體溫＜39.0℃，30 min 內復測，復測體溫≥38.0℃為發熱。

②疑似“Triple I”：沒有明確病因的發熱加以下任何一種：基線胎兒心動過速（＞160 次/min，持續≥10 min）；在沒有皮質類固醇的情況下，母體白細胞計數＞15 000/mm3；宮頸口有明確的膿性液體。

③確診“Triple I”：疑似“Triple I”加以下一項或多項：羊膜腔穿刺術—證實革蘭氏陽性菌感染；羊水低糖或微生物培養陽性；胎盤病理學顯示感染。

2 絨毛膜羊膜炎的發病機制

2.1 病原微生物

CA 通常是由毒性相對較低的微生物引起，是一種多菌非傳統感染性疾病，孕婦和胎兒常沒有典型的癥狀。解脲脲原體是引起CA 的主要病原菌，垂直傳播程度從18%～88%，與胎齡成反比。在胎盤檢測出微生物的病例中，解脲脲原體比例達60%。作為引起CA 的常見病原體之一，B 族鏈球菌（group B streptococcus, GBS）在陰道定植的總患病率為18%，越來越受到關注[6]。此外，陰道加德納菌、梭桿菌屬、B 族鏈球菌、乳酸桿菌屬、擬桿菌屬也是常見的病原微生物[7]。細小病毒B19、巨細胞病毒、風疹和皰疹病毒、弓形蟲、梅毒、塞卡病毒、梅毒螺旋體、瘧原蟲等也有報道[8]。真菌，特別是白色念珠菌，也可導致CA。

2.2 感染途徑

下生殖道的微生物逆行引起的上行性感染是羊膜內感染最常見的途徑。另外，血源性傳播、經腹膜腔經輸卵管的逆行接種以及侵入性醫療操作（如多次陰道檢查）時的意外引入也是引起CA 的途徑。

目前觀點認為陰道微生態失調會增加CA 的可能性：陰道和口腔微生物群變化增加早產和不良新生兒結局風險，以陰道乳酸桿菌缺乏，加德納菌或解脲脲原體升高為特征的陰道生態失調易導致早產[9]。嚴重CA 的胎盤微生物組研究顯示，解脲脲原體和GBS 的豐度高，而乳酸桿菌的豐度很低，在一定程度上證明了嚴重CA 和細菌種類之間有很強的相關性[10]。總之，陰道生態失調似乎會增加上行性感染和CA 的可能性。

3 絨毛膜羊膜炎的臨床管理

CA 對母嬰健康影響深遠，增加早產、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）[11]、腦室內出血與腦癱等風險，有效的預防策略和產后干預措施降低母嬰并發癥是共同的目標。目前CA 的主要治療方法包括抗生素、退熱劑、產前皮質類固醇、硫酸鎂治療；N- 乙酰半胱氨酸（Nacetylcysteine,NAC）、干細胞、免疫調節等有望成為CA 的有效干預措施。

3.1 抗生素治療：絨毛膜羊膜炎的主要治療手段

3.1.1 抗生素治療開始時間 診斷為CCA 時，建議孕婦產時開始使用抗生素，可降低子代肺炎、早發型敗血癥的發生率及住院時間，同時可降低產婦產后住院時間及發熱天數；剖宮產時，術前用抗菌溶液清潔陰道可降低術后感染的發生率[12]；產后使用抗生素對子宮內膜炎和傷口感染風險無顯著影響[13]。

3.1.2 抗生素和治療方案的選擇 針對CA 最常用方案是：氨芐西林聯合慶大霉素；其次為氨芐西林/舒巴坦；剖宮產患者在臍帶鉗夾時即接受單劑量克林霉素。青霉素過敏者，可使用克林霉素或萬古霉素或紅霉素代替氨芐西林[14]。

解脲脲原體是引起CCA 最常見的微生物，在標準經驗性抗生素治療無明顯改善時，強烈建議將解脲脲原體視為感染的原因，靜脈使用頭孢曲松和甲硝唑，同時口服克拉霉素[15]。

對于診斷為CCA 且孕齡≥34 周時，推薦產時抗生素；陰道分娩或剖宮產后可能沒有必要使用抗生素。然而，若在分娩后使用抗生素，單劑抗生素似乎與多次使用效果相近，均可降低產婦感染的風險。產婦產后持續發熱或敗血癥時可能需要更長時間的抗生素治療。對于孕齡＜34 周診斷為CCA時，需要進一步評估、確定最合適的抗生素治療方案。

目前針對產前暴露于CA 的子代抗生素治療可參考美國國家兒童健康和人類發展研究所專家小組研討會定義的“孤立性母體發熱”、疑似“Triple I”、確診“Triple I”以及子代患兒出生胎齡和臨床評估來指導。

3.1.3 抗生素治療持續時間 目前指南建議子代足月兒在等待血培養陰性結果期間使用36 h 的抗生素。當細菌培養為陰性時，有必要進行再評估以指導臨床實踐中的治療時間。在大多數外觀良好特別是血培養呈陰性時，無論實驗室數據如何“異常”，沒有足夠的證據表明需使用抗生素超過48 h。對于母體在分娩前接受廣譜抗生素治療的新生兒，需要更多的研究來認識新生兒血培養的有效性，這是使用抗生素治療5 d 或更長時間的常見原因。

3.2 退熱劑

對乙酰氨基酚是CCA 孕婦最常推薦的退熱劑，給藥方式可為口服、直腸或靜脈給藥，靜脈給藥生物利用度高、起效快。未來有必要進行大規模的隨機對照試驗，評估對乙酰氨基酚對CCA 發熱以及母嬰結局的影響。

3.3 皮質類固醇

產前皮質類固醇的使用是圍產期保健的一個重大進步，暴露于CA 可改善母嬰結局。盡管存在爭議，但目前沒有一個主要研究提供產前使用皮質類固醇不利于孕婦和嬰兒的數據。近年來，更多的研究支持使用皮質類固醇[16]。

產前皮質類固醇可顯著下調炎癥反應，早期和晚期使用均能顯著降低BPD 的風險。CA 的孕婦接受任何次數（≥1 次）的產前皮質類固醇，可降低新生兒病死率及敗血癥的風險[17]；胎膜早破伴早產風險時，可顯著降低子代死亡、呼吸窘迫綜合征和顱內出血的風險[18]。盡管大多數只接受一次產前皮質類固醇，與未接受相比，嬰兒死亡以及神經發育不良的風險顯著降低[19]。Meta 分析顯示，34 周前診斷為CA 的孕婦應用皮質類固醇，可顯著降低新生兒死亡和其他不良結局風險。

對于7 d 內有早產風險的孕婦，在24 周≤胎齡＜34 周給予單一療程的產前皮質類固醇已達成廣泛共識；對于23 周≤胎齡＜24 周時也可以考慮使用產前皮質類固醇[20]。即使是在分娩前24 h 使用，仍可降低新生兒死亡的風險。最近一項前瞻性隊列研究顯示，分娩前接受皮質類固醇可降低子代病死率，接受時間不同影響病死率：分娩前3 h、3～5 h 及6～12 h 接受，病死率分別下降26%、37%、51%[21]。

總之，對CA 患者至少使用一次產前皮質類固醇，即使是產前3 h 使用，對新生兒仍有益，不會增加敗血癥或其他不良新生兒結局的風險。

3.4 硫酸鎂

CCA 合并早產風險的孕婦產前使用硫酸鎂，可以降低子代腦癱發病率，但最佳胎齡存在爭議；在不同胎齡的亞組之間使用硫酸鎂，治療效果無明顯差異。Meta 分析同樣認為：硫酸鎂對胎兒的神經保護與使用時胎齡之間無顯著相關性[22]。

約90%的CCA 患者在診斷后12 h 內分娩，平均4～8 h。目前關于硫酸鎂給藥到分娩時間間隔的亞組Meta 分析顯示，間隔＜4 h、4～＜12 h 及≥12 h，硫酸鎂對腦癱的保護作用相近（P＞0.05）[23]。

總之，目前的證據支持對24 周≤胎齡＜34 周的CCA 患者在產前使用硫酸鎂治療；23 周≤胎齡＜24周之間也可考慮使用。但不建議為全程使用硫酸鎂進行胎兒神經保護而延遲分娩。

3.5 產前暴露于CA 新生兒的有希望的干預措施

3.5.1 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸（N-acetly cystenine, NAC）是一種抗氧化劑和抗炎劑，目前動物實驗表明：NAC 對產前炎癥暴露引起的新生大鼠腦損傷具有顯著的神經保護作用[24]。新生兒使用NAC 在腦血管調節、降低促炎性血管內皮生長因子及增加抗炎性白介素-1 受體拮抗劑方面，顯示出有益的效果，且未發現不良反應。近期臨床研究表明：診斷為CA 的孕婦產前使用NAC，有希望降低子代病死率和BPD 的發病率[25]。目前NAC 尚未在臨床大規模使用，需要更大規模的臨床試驗探索其安全性和有效性。

3.5.2 干細胞：一種有前途的潛在神經保護和神經修復治療方法 CA 引起的早產兒腦損傷，異體細胞治療可能是最合適的[26]。間充質干細胞和內皮祖細胞的靶向細胞治療可能有利于CA 導致的早產兒腦損傷的潛在靶向治療，使用上述兩種細胞可能通過限制炎癥性腦損傷及促進神經修復過程以改善神經發育結果。炎癥可導致白質和灰質損傷，在早產兒腦損傷中是一個關鍵角色，間充質干細胞、基質細胞分泌的細胞外囊泡可能通過預防神經細胞死亡、恢復白質微結構、減少膠質細胞增生和改善長期功能而成為治療早產兒腦損傷的新選擇[27]。然而，目前關于干細胞的神經保護和修復作用觀點不一致，尚未在臨床廣泛使用。

3.5.3 免疫調節 免疫調節的治療策略包括調節母體免疫反應[28]。另外，有希望通過干預母體陰道微生物群來調節免疫失調導致的早產和其他嚴重并發癥[29]，但目前尚未在臨床上投入使用。新策略應能夠更好地預測CA，并可能使用包括母體代謝組學、蛋白組學、免疫組學等綜合方法定義和描述風險患者。

總之，目前CA 的治療及新生兒圍產期治療策略均能在一定程度上降低母嬰不良預后，但不建議為完成整個療程，延遲分娩。上述治療方案大都是針對疾病過程中與特定疾病相關的特定方面，還不能從根本上減輕大多數疾病的家庭及社會負擔。未來，需要更多的研究來證實預防和治療新策略的有效性和安全性，以期造福于更多的孕產婦及新生兒。