培美曲塞二鈉聯合順鉑在晚期肺癌患者中的應用研究

魏植強

福建醫科大學附屬三明市第一醫院腫瘤內科，福建三明 365000

肺癌（lung cancer, LC）是肺部原發性惡性病變，早期發病與治療預后較好，晚期則預后差[1]。由于LC 缺少典型的癥狀表現，當疾病進展至一定階段后才能夠出現癥狀，致使多數患者就診時已步入晚期，失去了手術根治的機會[2]。現階段，臨床主要采用以鉑類為基礎的化療藥物治療晚期LC，其對小細胞肺癌患者的療效較為肯定，對于非小細胞肺癌一般難以治愈，但可以緩解癥狀，提高生活質量。然而，不同化療藥物在晚期LC 患者中的應用效果存在差異性[3]。因此，如何通過合理的化療方案保障晚期LC 患者的治療效果與安全已成為臨床學者研究的重點。順鉑是治療晚期LC 的一線化療藥物，具有對乏氧細胞有效、抗瘤譜廣等特點[4]。培美曲塞二鈉屬于多靶點葉酸拮抗劑，其對腫瘤細胞復制關鍵環節中的葉酸依賴代謝過程具有破壞作用，能夠阻斷細胞的復制途徑[5]。為了完善晚期LC 患者的治療方案，本研究選取2016 年6 月—2021 年6月期間福建醫科大學附屬三明市第一醫院收治的126 例晚期LC 患者進行了隨機對照研究，分析培美曲塞二鈉聯合順鉑的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的晚期LC 患者126 例，使用隨機數表法分為研究組及對照組，各63 例。對照組男35 例，女28 例；年齡34～79 歲，平均（58.62±7.85）歲；體質指數（body mass index, BMI）18.02～27.65 kg/m2，平均（23.04±2.09）kg/m2；原發腫瘤（tumor, T）-局部淋巴結（nodal-involvement, N）-遠處轉移（metastasis, M）分期為Ⅲa 期23 例，Ⅲb 期25 例，Ⅳ期15 例；病理類型為腺癌51 例，其他非小細胞肺癌12 例。研究組男32 例，女31 例；年齡38～79 歲，平均（58.68±8.49）歲 ；BMI18.05～27.68 kg/m2，平 均（23.08±2.25）kg/m2；TNM 分期為Ⅲa 期22 例，Ⅲb 期25 例，Ⅳ期16 例；病理類型為腺癌52 例，其他非小細胞肺癌11 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：LC 患者的診斷符合《中國原發性肺癌診療規范（2015 年版）》[6]中的相關標準，具有化療適應證；經病理結果證實為非小細胞肺癌；國際抗癌聯盟TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；預計生存時間＞3 個月；美國東部腫瘤協作組體力狀況評分（Eastern Collaborative Oncology Group, ECOG）≤2 分；生命體征平穩；患者及其家屬對于本研究方案完全知情且同意。

排除標準：合并其他惡性腫瘤者；小細胞肺癌者；有大咯血或活動性結核風險者；凝血功能異常者；肝腎功能不全者；免疫系統疾病者；嚴重心腦血管病變者；近1 個月內接受過抗凝藥物、血小板抑制劑、免疫抑制劑治療者；處于妊娠期或哺乳期女性；精神異常者。

1.3 方法

對照組患者接受吉西他濱（國藥準字H20093404，規格：1.0 g）靜脈滴注，用量為1 000 mg/m2，第1、8天用藥；聯合順鉑（國藥準字H20040813，規格：30 mg∶6 mL）靜脈滴注治療，用量為75 mg/m2，第1～3天用藥；1個化療周期為3周，共實施4個周期治療。

研究組患者接受培美曲塞二鈉（國藥準字H20080230，規格：0.5 g）靜脈滴注，用量為500 mg/m2，第1天用藥；聯合順鉑靜脈滴注治療，用量為75 mg/m2，第1～3天用藥；1個化療周期為3周，共實施4個周期的化療治療。

1.4 觀察指標

治療效果。根據《實體瘤治療療效評價標準-RECIST》[7]中的標準對兩組患者的療效予以評價與對比，該標準將療效劃分為完全緩解（病灶消失）、部分緩解（病灶縮小≥30%）、穩定（病灶增加＜20%，縮小＜30%）與進展（新病灶顯現，病灶增加≥20%）4 個等級，其中部分緩解率+完全緩解率=有效率，穩定率+部分緩解率+完全緩解率=控制率。

血清腫瘤標志物。治療前后，抽取患者的靜脈血標本進行血清腫瘤標志物檢測，即血標本高速（3 000 r/min）離心10 min，血清分離，采用酶聯免疫吸附法檢測細胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment, Cyfra21-1）、癌胚抗原（carcino embryonic antigen, CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen-125, CA-125）水平，正常范圍參考值為：CA-125＜35 U/mL，CEA 0～4.3 ng/mL，CYFRA21-1＜2.0 μg/L。

不良反應發生情況。包括骨髓抑制、消毒道反應、肝腎損傷。

1.5 統計方法

使用SPSS 23.0 統計學軟件分析數據，CA-125、CEA 等血清腫瘤標志物結果為計量資料，符合正態分布，以（）描述，進行t檢驗；控制率、有效率等計數資料以例數（n）和率（%）表示，結果進行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效對比

研究組控制率與有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效對比

2.2 兩組患者血清腫瘤標志物對比

治療前，兩組Cyfra21-1、CA-125、CEA 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組CA-125、Cyfra21-1、CEA 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標志物對比()

表2 兩組患者血清腫瘤標志物對比()

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2.3 兩組患者不良反應發生率對比

兩組各項不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率對比[n(%)]

3 討論

LC 是危及人們健康與生命安全的常見惡性疾病，具有進展快、發病率與病死率高等特點。晚期LC 患者病情危重，已錯過最佳手術時機，現主要采用化療方案緩解癥狀，抑制病情進展，提高生活質量[8]。順鉑是一種周期非特異性抗癌藥物，其作為金屬鉑類絡合物，可以在細胞內低氧環境中快速解離并與細胞中DNA 結合形成鏈內、鏈間或蛋白質DNA 交聯，繼而損傷DNA 功能與結構[9]。目前，吉西他濱與順鉑是臨床治療晚期LC 的常用方案，但一些研究發現此方案取得的效果仍有不足[10-11]。

培美曲塞二鈉作為抗葉酸類藥物，對于腫瘤細胞內的葉酸依賴代謝過程具有破壞性，繼而可阻斷腫瘤細胞的生長與復制途徑。有研究發現，培美曲塞二鈉中含有吡絡嘧啶基團，一旦進入細胞便可以在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下向多谷氨酸轉換，繼而延長半衰期與藥物作用時間，增強藥性[12]。同時，培美曲塞二鈉經葉酸結合蛋白的運輸系統進入細胞，可以引起嘧啶與嘌呤合成障礙，促進分裂間期細胞停滯，繼而造成腫瘤細胞凋亡[13]。學者朱艷等[14]對120 例晚期LC 患者進行了隨機對照研究，結果發現培美曲塞聯合順鉑治療組患者取得的有效率為60.00%，高于吉西他濱聯合順鉑治療組的31.67%（P＜0.05）。本文結果顯示，研究組疾病控制率為88.89%、有效率為69.84%，較對照組的74.60%、52.38%高（P＜0.05）。可見，培美曲塞二鈉聯合順鉑能夠有效阻斷腫瘤細胞的繁殖與生長途徑，提高整體治療效果。

血清腫瘤標志物是監測腫瘤生長、進展與療效評估的可靠指標。CA-125、Cyfra21-1、CEA 是LC 患者的常見血清腫瘤標志物，其中CA-125 的結構類型與纖維溶酶前體相近，對于纖維蛋白降解具有抑制作用，能夠影響腫瘤細胞的轉移與增長[15]；Cyfra21-1 屬于中間絲蛋白家族，主要用于評估LC 患者的預后情況[16]；CEA 是一種酸性糖蛋白，主要由腫瘤細胞產生，存在于腫瘤細胞的胞漿中，能夠反映LC 的轉移與復發情況[17]。學者宣向飛等[18]對36例晚期LC 患者應用了培美曲塞二鈉聯合順鉑治療，本組治療后CA-125（44.62±5.62）U/mL、CEA（28.42±6.31）ng/mL 低于吉西他濱聯合順鉑治療對照組的（73.54±6.46）U/mL、（46.49±5.76）ng/mL（P＜0.05）。本文研究與其研究結果相近，治療后研究組CA-125（44.75±5.02）U/mL、Cyfra21-1（5.89±1.52）μg/L、CEA（28.02±8.23）ng/mL 水平均較對照組低（68.33±5.56）U/mL、（7.00±1.46）μg/L、（42.70±9.20）ng/mL（P＜0.05）。結果說明，培美曲塞二鈉可以多靶點抑制腫瘤細胞的葉酸，以及二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶等葉酸依賴性酶，順鉑阻斷了腫瘤細胞DNA 的轉錄與復制過程，造成DNA 鏈斷裂，控制細胞的有絲分裂，兩種藥物協同作用能夠發揮出顯著的抗腫瘤功效，有效降低了血清腫瘤標志物水平。此外，兩組骨髓抑制、消化道反應、肝腎損傷不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。可見，培美曲塞二鈉聯合順鉑治療晚期LC 并不會增加用藥不良風險，安全性較為理想。

綜上所述，晚期LC 患者應用順鉑與培美曲塞二鈉治療可以取得較為理想的效果，有效抑制了腫瘤標志物。由于本次研究未進行隨訪，所以培美曲塞二鈉聯合順鉑協同方案對于晚期LC 患者生存周期的影響有待隨訪觀察與論證。