獸藥比對試驗管理現狀及前景展望

楊大偉,徐 倩,劉艷華,李 丹,蘇富琴,汪 霞,梁先明

(中國獸醫藥品監察所,北京 100081)

獸藥比對試驗是指通過申報獸藥的受試品與已上市的參比品進行對比研究,以確保受試品與參比品的一致性。在強調受試品與參比品之間具有藥學等效性的基礎上,通過生物等效性試驗和休藥期試驗等比對試驗,判斷兩者有效性和安全性的差異,保障兩者的質量一致性和臨床可替代性。2015年12月3日,農業部發布了新修訂的《獸藥產品批準文號管理辦法》[1](以下簡稱《辦法》,農業部令〔2015〕第4號),獸藥產品批準文號管理進入新階段,正式開啟了獸藥比對試驗管理。現就獸用化學藥品比對試驗管理的現狀進行梳理,以期對今后的獸藥比對試驗管理等相關工作提供借鑒和參考。

1 獸藥比對試驗管理發展過程

根據原《獸藥產品批準文號管理辦法》[2](中華人民共和國農業部令第45號)第二章“獸藥產品批準文號的申請和核發”第五條中有關規定,申請除生物制品以外的已有獸藥國家標準的獸藥產品批準文號的,申請人僅需提交自己生產的連續三個批次的樣品進行檢驗,檢驗合格即可,不需要和參比品進行比對試驗等一致性評價相關研究,因此無法確保申報獸藥和參比品的有效性和安全性具有一致性,處于“仿獸藥國家標準”階段。

新修訂的《辦法》自2016年5月1日起實施,實行比對試驗管理制度,即對申請非本企業研制的或非他人技術轉讓的非生物制品類獸藥文號的,逐步實行比對試驗管理,比對試驗結果作為核發此類獸藥產品批準文號的主要依據。實行比對試驗管理的獸藥品種目錄及比對試驗的要求由農業部制定。開展比對試驗的檢驗機構應當遵守獸藥非臨床研究質量管理規范和獸藥臨床試驗質量管理規范,其名單由農業部公布。從此,部分獸藥產品批準文號申請由“仿獸藥國家標準”階段轉變為“仿制已有國家獸藥標準品種”階段,并適當開展了質量一致性評價。

《辦法》規定實行比對試驗的獸藥品種按照目錄管理。按照積極穩妥、突出重點、不斷完善的原則,根據工作進展情況,科學合理、分類實施、統籌比對試驗的品種和數量,有序、逐步推進工作的落實。獸醫行政管理部門相繼發布實施了《獸藥比對試驗要求》《獸藥比對試驗目錄(第一批)》(農辦醫〔2016〕32號[3],內含對全發酵工藝生產的獸藥產品藥學研究等資料要求)、《獸藥比對試驗產品藥學研究等資料要求》(農辦醫〔2016〕60號[4])、獸藥比對試驗目錄(第二、三、四、五批)及相關要求[5～8](農業農村部公告第192號、第362號、第461號、第601號)等一系列配套文件。前五批獸藥比對試驗目錄共累計收載品種428個,產品種類豐富,其中進口注冊獸藥產品208個、新獸藥注冊產品201個、其他特殊品種19個,含因政策要求等原因修訂品種要求16個。前五批獸藥比對試驗目錄基本涵蓋了2016年5月1日之后批準的全部新獸藥和進口獸藥注冊品種,及2016年5月1日之前批準但在2016年5月1日之后監測期到期的少部分新獸藥品種。

經過不斷完善,獸藥比對試驗目錄管理呈現出以下幾個特點。

1.1 對原研參比制劑和仿制藥進行了區分,目錄制定越來越系統 獸藥比對試驗目錄制定過程中,根據研發背景等相關注冊信息,對原研參比制劑和仿制藥進行了區分,例如在《獸藥比對試驗目錄(第一批)》[3]進口注冊獸藥產品中分別收載了法國詩華動物保健公司和意大利Haupt Pharma生產廠的兩個阿莫西林注射液,前者為仿制藥、后者為原研品。前五批獸藥比對試驗目錄共收載336個參比品,58個仿制藥。目錄規定禁止使用仿制藥而需用原研品作為參比品進行比對,避免了在“高仿”基礎上進一步仿制。

1.2 針對不同的獸藥產品制定了不同的比對試驗要求,目錄制定越來越規范 全發酵工藝生產的獸藥產品藥學研究、《獸藥比對試驗產品藥學研究等資料要求》[4]等藥學研究資料要求確保了受試品與參比品質量的一致性。血藥法生物等效性試驗和臨床療效驗證試驗確保了產品療效的一致性。休藥期驗證試驗通過驗證受試品的休藥期是否與參比品相同或少于參比品休藥期天數,確保動物源性食品安全。前五批獸藥比對試驗目錄共收載僅需提供藥學研究資料的產品有197個,需要做血藥濃度法生物等效試驗的產品有78個,需要做臨床療效驗證的產品有58個,需要做休藥期驗證的產品有74個。

1.3 根據法規要求和政策變化及產品的具體特點及時調整比對試驗要求,目錄制定越來越及時 《獸藥比對試驗目錄(第一批)》[3]為了盡快開展比對試驗,首先對進口獸藥和2016年5月1日起監測期滿的新獸藥實施比對試驗。由于監測期和比對試驗要求是獸藥管理的兩個層面,不需要在一個文件中同時對一個產品進行重復規定,因此從第二批比對試驗目錄開始,不再考慮監測期問題,只考慮技術要求。

在前兩批目錄中,收載了沒有原料的獸藥制劑,然而隨著原料的獲批,需要對之前的要求重新修訂,如隨著布他磷原料的獲批,在第三批目錄中修訂了第一批目錄中復方布他磷注射液的要求。鑒于沒有合法原料的制劑無法申報文號,因此從第三批目錄開始,不再將無合法原料的產品列入目錄,等原料獲批后再將相關制劑列入目錄。

農業農村部公告第246號[9]廢止了恩拉霉素預混劑等僅有促生長用途的藥物飼料添加劑等品種質量標準,獸藥比對試驗目錄根據法規要求及時刪除了相關產品。

2 實施獸藥比對試驗管理后的經驗成效

獸藥產品批準文號是獸藥身份重要的證明文件,對企業來說,這是一種重要的戰略資源。獸藥產品批準文號的申報情況表明,大多數企業申報了大量的獸藥產品批準文號,一方面導致獸藥產品同質化嚴重,市場無序競爭;另一方面導致企業缺乏技術研究和產品創新的動力,同類產品質量參差不齊。批準文號閑置率高、企業同質化嚴重已是不爭的事實。如何減少同質化嚴重的獸藥產品、提升獸藥產品質量是獸藥管理者重點考慮的問題之一。

實施比對試驗管理,意義重大,主要體現在幾個方面。

2.1 通過比對試驗等一致性評價,可以提高產品準入門檻,鼓勵創新 新獸藥研發周期長、投資大、風險高。根據原《獸藥產品批準文號管理辦法》[2],在新獸藥監測期過后,非原研企業不需要進行生物等效性試驗等任何一致性評價即可申報與原研品相同質量標準的獸藥產品批準文號,卻無法保證仿制藥與原研品的一致性。實施獸藥比對試驗管理,極大地增強了國內新獸藥研發單位的信心、增加原研單位的創新力度,促進國內研發水平的提高。

2.2 通過比對試驗等一致性評價,減少同類產品文號,減少同質化惡性競爭,提高同產品質量,增強優質獸藥產品的競爭力 雖然比對試驗產品的開發投入遠低于新獸藥研發的費用,但與非目錄中產品相比,生物等效性試驗等委托試驗需要大量資金和時間成本的投入。截止到2022年8月30日,執行《中國獸藥典》[10]阿莫西林可溶性粉標準的有效獸藥產品批準文號共計1543個,而執行獸藥比對試驗目錄中阿莫西林可溶性粉標準的有效獸藥產品批準文號僅5個[11]。由此可見,比對試驗等一致性評價,可以有效減少同類產品文號,減少同質化惡性競爭。

2.3 獸藥比對試驗管理是淘汰技術落后產能的重要抓手,是提升獸藥質量安全水平的重要舉措 在開發比對試驗產品過程中,為保證受試品和原研品的一致性,獸藥生產企業需要全面了解原研品的處方等相關信息,并在研究的過程中進行細致的剖析,并按照公布的評價方法、標準及有關技術指導原則,以參比制劑為對照藥品,全面深入地開展與參比制劑的對比研究,解決影響擬申報產品內在質量的關鍵問題,實現與參比制劑在內在物質和臨床療效方面的一致。同時,比對試驗受試品實行在線抽樣,確保了樣品的真實性。因此,獸藥比對試驗管理有助于推動我國獸藥企業研發、生產和管理水平,激發獸藥產業發展活力,提高獸藥產業技術水平和質量,促進獸藥產業轉型升級,推動獸藥行業高質量發展。

3 獸藥比對試驗管理的問題與不足及前景展望

獸藥比對試驗管理是我國獸藥管理一項新的制度,尚處于探索起步階段。需在法規和技術要求等方面進一步完善。

3.1 充分發揮企業的主動性,落實企業主體責任

獸藥生產企業作為獸藥質量一致性研究的主體,需要根據自己的戰略方向和產品特色,主動作為,慎重選取目錄中適合本企業的產品進行開發,產品線由“泛而全”向“專而精”轉型,以高度的社會責任感和對產品質量負責任的態度,主動選購參比品開展相關研究,確保藥品質量和療效與參比制劑一致,避免產品同質化的競爭。

3.2 完善技術評價標準,修訂技術要求。加快評審技術標準體系建設 根據藥物自身性質和劑型特點,分類處理,制訂針對各品種的科學、適用、經濟的質量一致性評價方法和標準。完善相關技術指導原則和申報技術要求,建立以指導原則為核心的評審標準體系建設,穩妥有序推進獸藥比對試驗目錄產品質量和療效一致性評價;以建立評審要點體系為基礎,優化統一評審尺度,減少評審自由裁量權,規范獸藥比對試驗目錄產品一致性評價的研究和技術審查,推動評審的科學化、規范化、標準化,提高評審質量和效率。

3.3 統籌規劃比對試驗的獸藥品種,逐步納入所有中藥化藥品種 按照分步實施、全面提高的原則和先試點、積累經驗后逐步推開、全面推進的工作思路,持續完善參比制劑遴選,確定擬評價品種的參比制劑。目前部分新獸藥和全部進口獸藥品種已納入獸藥比對試驗目錄,然而如乙酰胺注射液等大部分《中國獸藥典》[10]和《獸藥質量標準》[12]品種未納入獸藥比對試驗目錄,未執行統一的獸藥比對試驗管理規定,進而導致《中國獸藥典》[10]和《獸藥質量標準》[12]中如阿莫西林可溶性粉、氟苯尼考注射液等品種與獸藥比對試驗目錄中阿莫西林可溶性粉、氟苯尼考注射液進口獸藥同品種管理不一致。建議逐步將《中國獸藥典》[10]《獸藥質量標準》[12]等所有品種統一納入獸藥比對試驗管理。

綜上所述,獸藥比對試驗管理是一項情況復雜、任務量大、政策性和技術性較強的系統工程,具有重要性、復雜性和長期性等特點,是持續提高獸藥質量的有效手段,對提升獸藥行業整體水平,保障動物用藥安全、有效和食品安全具有重要意義。伴隨著工作的進一步深入,獸藥比對試驗管理可以有效解決獸藥產品批準文號泛濫、降低獸藥產品批準文號閑置率,逐漸淘汰落后產能,推進行業規范建設,促進獸藥經濟結構調整和產業升級,最終實現獸藥供給側改革,推動獸藥行業高質量發展,進一步增強我國獸藥產業國際競爭能力。