JAK抑制劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性綜述

姜平　何東儀

【摘 要】 JAK抑制劑是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一種新型小分子靶向口服藥物，通過(guò)抑制JAK通路降低細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因表達(dá)及細(xì)胞的激活，從而降低多種慢性炎癥反應(yīng)。從2017年第一款JAK抑制劑托法替尼進(jìn)入中國(guó)并被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎后，打破了傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物和生物藥的治療途徑，開啟了口服生物制劑治療的新時(shí)代，為醫(yī)生和傾向于口服治療方案的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供了一個(gè)新的治療選擇。由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病的特殊性，加上部分患者對(duì)甲氨蝶呤不敏感，甲氨蝶呤與生物制劑的結(jié)合為臨床治療提供了新的思路。以JAK抑制劑聯(lián)合甲氨蝶呤這一治療方案為論述點(diǎn)，通過(guò)對(duì)近5年國(guó)際醫(yī)療領(lǐng)域采用這一方案治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究進(jìn)行歸納總結(jié)，并闡述其有效性和安全性，為國(guó)內(nèi)風(fēng)濕領(lǐng)域在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療上提供一些新見(jiàn)解。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；JAK抑制劑；甲氨蝶呤；療效；安全性

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜炎癥為特征的慢性炎癥性疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨侵蝕破壞、損傷。隨著病理生理學(xué)的不斷發(fā)展，新的藥物策略和化合物應(yīng)運(yùn)而生［1-2］。目前，前沿的治療藥物主要包括生物制劑型抗風(fēng)濕藥（bDMARDs）和靶向合成型抗風(fēng)濕藥（tsDMARDs），尤其是小分子藥物JAK抑制劑的出現(xiàn)，革新了RA的治療，具有改善病情、安全性好、口服用藥便捷等優(yōu)勢(shì)，為RA提供新的治療策略，改變了RA的管理和預(yù)后，代表RA治療的一個(gè)新里程碑［3］。甲氨蝶呤（MTX）是RA的一線治療藥物，用于RA的基礎(chǔ)治療［4-6］。但臨床研究表明，MTX的持續(xù)有效率1年時(shí)為50%～90%，5年時(shí)為25%～79%［7］，在對(duì)MTX治療反應(yīng)不足的情況下，可以使用新型抗風(fēng)濕藥，如腫瘤壞死因子-α抑制劑、JAK抑制劑等［8］。目前，這些新型抗風(fēng)濕藥與MTX之間的聯(lián)系受到國(guó)際社會(huì)的重視，越來(lái)越多的研究開始聚焦于兩者的聯(lián)合使用［9］。本文以JAK抑制劑聯(lián)合MTX治療RA為論述點(diǎn)，查閱近5年國(guó)際上針對(duì)這一聯(lián)合治療方案的相關(guān)研究報(bào)道，并歸納總結(jié)其有效性和安全性。

1 JAK抑制劑

JAK激酶是結(jié)合跨膜細(xì)胞因子受體的胞質(zhì)區(qū)并通過(guò)1型和2型細(xì)胞因子受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白酪氨酸激酶。JAKs存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)，有4個(gè)不同的亞型：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）。其中，只有JAK3表達(dá)于造血細(xì)胞，其他3種均在成年小鼠組織中普遍表達(dá)。通常一種JAK激酶能被多種細(xì)胞因子激活，一種細(xì)胞因子也可能影響多種STAT酶活性。JAK抑制劑可以抑制JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而治療由于JAK-STAT通路中的功能蛋白失調(diào)導(dǎo)致的多種炎癥性疾病。

2 不同類型JAK抑制劑聯(lián)合MTX治療RA

2.1 托法替尼 托法替尼是一種有效抑制JAK1和JAK3活性，阻斷多種炎性細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的選擇性JAK抑制劑，是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療RA的口服型tsDMARDs［10-11］。多項(xiàng)研究表明，托法替尼作為單一療法或與MTX聯(lián)合使用，在治療活動(dòng)期RA方面是有效的，總體耐受性良好。2項(xiàng)日本研究結(jié)果表明，與單一藥物治療相比，MTX聯(lián)合托法替尼治療RA顯示出更多的益處，托法替尼單藥治療達(dá)到ΔCDAI降低≥85%的患者比例為28.8%，而托法替尼聯(lián)合MTX為37.2%。而在劑量上，托法替尼無(wú)論是5 mg，每日2次，還是10 mg，每日2次，與不同劑量的MTX聯(lián)用治療中重度RA患者的療效大體相似［12-13］。長(zhǎng)期安全性上，托法替尼聯(lián)合MTX治療6～12個(gè)月，與之前使用托法替尼的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相比，沒(méi)有出現(xiàn)新的安全信號(hào)，而低劑量組的總體不良事件頻率通常是低于高劑量組的，低劑量/高劑量的總體不良事件發(fā)生率為50%/66.7%。另有其他國(guó)家的多項(xiàng)臨床研究和Meta分析也得出類似的結(jié)論，為這一聯(lián)合用藥方案提供了理論支持［3，14-17］。

2.2 巴瑞替尼 巴瑞替尼是一種口服的人工合成的小分子藥物，它通過(guò)針對(duì)參與炎癥反應(yīng)的JAK/STAT通路調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號(hào)，優(yōu)先并高度選擇性抑制JAK1和JAK2［18］，在對(duì)csDMARDs反應(yīng)不足RA患者的Ⅱ期研究中顯示出良好的療效［19］。一項(xiàng)為期52周納入584例患者的巴瑞替尼聯(lián)合MTX治療RA研究結(jié)果顯示，巴瑞替尼聯(lián)合MTX治療對(duì)關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)性損害小于MTX單一治療，共有85例患者在52周時(shí)mTSS > SDC較基線有變化。其中21.9%接受MTX治療的患者，14.9%接受巴瑞替尼治療，10.1%接受巴瑞替尼聯(lián)合MTX治療，在抑制關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展程度上表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)［20］。在改善RA癥狀和疾病活動(dòng)度上，巴瑞替尼聯(lián)合MTX也顯示出更好的益處。巴瑞替尼單藥治療的持續(xù)DAS28-hsCRP≤3.2的OR為2.8（95%CI = ［1.7，4.4］），巴瑞替尼 + MTX的OR為3.3（95%CI = ［2.2，5.1］）。且在長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月的安全性評(píng)估中，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也很少［21］。

2.3 烏帕替尼 烏帕替尼在2019年獲得對(duì)MTX反應(yīng)不足或不耐受的中、重度活動(dòng)期RA患者治療的批準(zhǔn)［22］。它對(duì)JAK1的選擇性高于JAK2、JAK3和TYK2。在Ⅱ、Ⅲ期研究中，烏帕替尼均有效且耐受性良好［23-24］。在一項(xiàng)Ⅲ期多中心雙盲研究中，烏帕替尼聯(lián)合MTX治療對(duì)RA患者疾病活動(dòng)性減低以及疼痛和功能的改善比對(duì)照組更有益處。在48周時(shí)，烏帕替尼聯(lián)合MTX的止痛效果優(yōu)于對(duì)照組（-36.7 vs -32.1，P < 0.05），SF-36 PCS持續(xù)改善（9.8 vs 8.1），CDAI-LDA也得到較好的提高（47% vs 34%，P < 0.001）。在放射學(xué)進(jìn)展上低于對(duì)照組，且第26周對(duì)放射學(xué)進(jìn)展的顯著抑制效果在第48周保持不變，與對(duì)照組相當(dāng)［25］。

2.4 非戈替尼 JAK1優(yōu)先選擇抑制劑非戈替尼于2020年批準(zhǔn)上市［26］，用于治療對(duì)常規(guī)療法反應(yīng)不足的RA，包括預(yù)防結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷。研究表明，在對(duì)MTX反應(yīng)不足的患者中，非戈替尼在疾病活動(dòng)性應(yīng)答率方面不遜于阿達(dá)木單抗，顯示出持續(xù)的療效和長(zhǎng)期的安全性［27-28］。一項(xiàng)為期52周的Ⅲ期多中心雙盲臨床試驗(yàn)評(píng)估了非戈替尼聯(lián)合MTX的療效［29］，結(jié)果顯示，非戈替尼200 mg聯(lián)合 MTX和非戈替尼100 mg聯(lián)合MTX均可顯著改善活動(dòng)期RA患者的體征、癥狀和身體功能。非戈替尼200 mg聯(lián)合MTX治療的患者中有81%達(dá)到主要治療終點(diǎn)，而接受MTX治療的患者中只有71%達(dá)到主要終點(diǎn)（P < 0.001）；與MTX相比，非戈替尼100 mg聯(lián)合MTX治療24周時(shí)的ACR20有效率（80%）顯著高于MTX（P = 0.017）；在24周時(shí)，接受非戈替尼200 mg聯(lián)合MTX（54%）和非戈替尼100 mg聯(lián)合MTX（43%）患者的DAS28-CRP較MTX（29%）明顯提高（P < 0.001）。安全性上，在52周內(nèi)，非戈替尼與MTX的感染率和嚴(yán)重感染率相當(dāng)。接受非戈替尼200 mg聯(lián)合MTX、非戈替尼100 mg聯(lián)合MTX和MTX患者分別報(bào)告了36%、37%和38%的感染。相似的研究結(jié)果在其他研究中也被證實(shí)，表明這一聯(lián)合方法在RA治療上具有較大的潛力［30-31］。

2.5 培菲替尼 培菲替尼是一種多靶點(diǎn)抑制劑，通過(guò)抑制JAK家族所有成員JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的活性發(fā)揮作用［32］，其治療RA的有效性和安全性已經(jīng)在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。在2項(xiàng)研究中，培菲替尼在RA治療上均具有良好的耐受性和安全性，結(jié)果顯示，培菲替尼100 mg組和150 mg組在第12周的ACR20反應(yīng)均顯著高于安慰劑組（P < 0.05）；且在減輕RA癥狀和抑制關(guān)節(jié)破壞方面明顯優(yōu)于安慰劑組（P < 0.05）［33-34］。

與其他JAK抑制劑相比，培菲替尼具有可接受的安全性和耐受性，沒(méi)有新的安全信號(hào)。總之，培菲替尼已被證明能有效減輕先前對(duì)csDMARDS反應(yīng)不足的RA患者癥狀，且在ACR20和ACR50反應(yīng)率中顯示出劑量依賴的反應(yīng)。但與MTX聯(lián)用治療RA的相關(guān)臨床研究尚未有報(bào)道，期待后續(xù)的研究結(jié)果。

3 小 結(jié)

JAK抑制劑在RA治療的應(yīng)用是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，從第一款JAK抑制劑的出現(xiàn)到后續(xù)的不斷發(fā)展，它們提供了一種新的靶向口服治療方法［35］，且多項(xiàng)臨床研究表明與TNF抑制劑的療效相當(dāng)，同時(shí)保持了類似的安全性，使它們成為對(duì)RA患者特別有吸引力的一種新的治療選擇［8，36］。盡管有許多生物制劑被引入治療RA和其他形式的關(guān)節(jié)炎，但低劑量MTX仍然是RA治療的金標(biāo)準(zhǔn)。MTX通常是治療RA和其他形式關(guān)節(jié)炎的一線藥物，它可以增強(qiáng)大多數(shù)生物制劑對(duì)RA的療效［6］。但隨著越來(lái)越多的RA患者對(duì)MTX治療不敏感或反應(yīng)不足，導(dǎo)致癥狀無(wú)明顯緩解，疾病活動(dòng)性仍舊較高，因此，MTX與生物制劑的結(jié)合為臨床治療提供了新的思路［37］。本文對(duì)5種類型JAK抑制劑進(jìn)行了介紹，并對(duì)它們聯(lián)合MTX治療RA的相關(guān)研究進(jìn)行了歸納總結(jié)，結(jié)果顯示，JAK抑制劑聯(lián)合MTX具有優(yōu)于單一藥物治療的優(yōu)勢(shì)，且在安全性方面無(wú)顯著差別，具有較好的耐受性，可以成為RA治療的一種新選擇。但由于JAK抑制劑臨床使用時(shí)間較短，相關(guān)研究的數(shù)量和規(guī)模仍舊不足，歸納總結(jié)的觀點(diǎn)具有一定的局限性，需要之后隨著研究的不斷增多來(lái)進(jìn)行豐富和完善。

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收稿日期：2023-04-03；修回日期：2023-05-28

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82074234）；國(guó)家中醫(yī)藥管理局，區(qū)域中醫(yī)（專科）診療中心建設(shè)項(xiàng)目-風(fēng)濕病科（2018-2022）；上海市衛(wèi)健委華東片區(qū)中西醫(yī)結(jié)合關(guān)節(jié)病專科聯(lián)盟項(xiàng)目（ZY〔2021-2023〕-0302）；上海市何東儀名中醫(yī)工作室建設(shè)項(xiàng)目（SHGZS-202220）

作者單位：1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院，上海 200052

通信作者：何東儀 上海市長(zhǎng)寧區(qū)新華路540號(hào)，hedongyi1967@shutcm.edu.cn