以髓系肉瘤合并皮肌炎為初發(fā)表現(xiàn)的急性早期前體T淋巴細(xì)胞白血病1例

王瑩瑩, 周世穎, 胡月梅, 羅 浩, 翁 巍

(1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系細(xì)胞分化與凋亡教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 2000252; 2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院輸血科,上海 200336; 3. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院病理科,上海 200336; 4. 濰坊醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床病理系,山東 濰坊 261053)

急性早期前體T淋巴細(xì)胞白血病(early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, ETP-ALL)屬于早期非成熟的急性T淋巴細(xì)胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL),其腫瘤細(xì)胞即早期前體T細(xì)胞為早期從骨髓遷移至胸腺的胸腺細(xì)胞亞群,表達(dá)豐富的T系、干細(xì)胞和髓系相關(guān)的轉(zhuǎn)錄物,保留著多能分化潛能,是一種成熟阻滯、分化很差的干細(xì)胞白血病[1]。研究發(fā)現(xiàn)ETP-ALL累及淋巴結(jié)的概率高于T-ALL,且ETP-ALL缺乏特征性的臨床表現(xiàn),骨髓細(xì)胞形態(tài)及病理缺乏典型表現(xiàn),因此主要依賴(lài)免疫分型進(jìn)行相關(guān)診斷,ETP-ALL可同時(shí)伴有干細(xì)胞抗原(CD34、HLA-DR)或髓系抗原(CD11b、CD13、CD117)的表達(dá),因此易診斷為混合細(xì)胞白血病[2-3]。然而,ETP-ALL合并特發(fā)性炎性肌病,尤其是皮肌炎的病例鮮有報(bào)道。本文對(duì)1例ETP-ALL合并皮肌炎的病例資料進(jìn)行總結(jié)分析,希望能為類(lèi)似患者的診療提供借鑒,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 基本情況

患者,女,55歲,2019年6月5日發(fā)現(xiàn)右頸部腫塊,2周后伴隨出現(xiàn)雙上肢腫脹,遂收住院。入院查體可見(jiàn)患者面色潮紅,伴浮腫,雙側(cè)頸部手術(shù)瘢痕伴色素沉著,可及多發(fā)淋巴結(jié)腫大,質(zhì)地硬,有觸痛。眶周皮疹,四肢關(guān)節(jié)面多發(fā)皮疹。左右腋下分別可及腫大淋巴結(jié),有壓痛,伴雙上肢腫脹觸痛活動(dòng)受限,內(nèi)側(cè)壁腫脹明顯。雙側(cè)腹股溝區(qū)可及多個(gè)腫大淋巴結(jié),伴局部腫脹,壓痛,伴雙下肢活動(dòng)受限。四肢遠(yuǎn)端肌力5級(jí),近端肌力1級(jí),見(jiàn)圖1。

圖1 皮膚癥狀

1.2 輔助檢查

肌酸磷酸激酶5 467 U/L,乳酸脫氫酶680 U/L。骨髓細(xì)胞形態(tài): 骨髓增生活躍,粒、紅、巨三系增生無(wú)明顯異常;骨髓流式細(xì)胞學(xué)未見(jiàn)免疫表型異常細(xì)胞;染色體核型(46,XY,+20)。PET-CT檢查提示雙側(cè)頸部及雙側(cè)鎖骨上區(qū)多枚淋巴結(jié)腫大,FDG代謝增高,SUVmax=5.36。雙側(cè)腋窩內(nèi)多枚淋巴結(jié)腫大,FDG代謝增高,SUVmax=2.76。腹膜后、盆腔內(nèi)和雙側(cè)腹股溝多枚淋巴結(jié)腫大,FDG代謝增高,SUVmax=3.31,考慮淋巴瘤可能。淋巴結(jié)穿刺病理免疫組化結(jié)果: 少數(shù)CD3(+)、少數(shù)CD20(+)、少數(shù)CD10(+)、50%Ki67(+)、少數(shù)CD23(+)、Bcl2(+)、少數(shù)Bcl6(+)、部分MPO(+)、CD68(+)、CD5(+)、CD117(+)、部分CD123(+)、部分CD4(+)、部分CD56(+)、CD43(+)、CD33(+)、少數(shù)KD1(+)、少數(shù)PGM1(+)、P53部分弱陽(yáng)、少數(shù)C-myc(+);濾泡樹(shù)突細(xì)胞: CD21(+)、CD23(+)、CyclinD1(-)、MUMl(-)、CD30(-)、ALKl(-)、EBER(-),結(jié)合酶標(biāo)提示為髓系肉瘤,見(jiàn)圖2。

圖2 左側(cè)腋窩淋巴結(jié)組織病理

1.3 疾病發(fā)展及處理

病程中患者肌無(wú)力癥狀加重,并發(fā)吞咽困難,遂行肌肉活檢,病理提示為肌炎,見(jiàn)圖3,特發(fā)性炎性疾病和副癌綜合征的抗體檢測(cè)結(jié)果提示抗Ro-52抗體IgG(+),臨床診斷考慮為髓細(xì)胞肉瘤合并皮肌炎。

圖3 肌肉組織病理

治療上針對(duì)皮肌炎,予以甲強(qiáng)龍80 mg/d+IVIG 0.4 g/kg×5 d治療后患者雙上肢腫脹消退,肌力改善,皮疹消退,近端肌力上升為2級(jí)。針對(duì)髓細(xì)胞肉瘤,予CIA方案(克拉屈濱5 mg/m2,連續(xù)5 d;去甲氧柔紅霉素8 mg/m2,連續(xù)3 d;阿糖胞苷100 mg/m2,連續(xù)7 d),治療1療程。患者全身淋巴結(jié)明顯縮小,四肢肌力恢復(fù)至4級(jí)。同時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查提示肌酸磷酸激酶及乳酸脫氫酶隨治療過(guò)程呈進(jìn)行性下降趨勢(shì),見(jiàn)圖4。

圖4 治療過(guò)程中乳酸脫氫酶及肌酸磷酸肌酶的變化

2療程CIA及1療程中劑量阿糖胞苷鞏固治療后復(fù)查PET-CT提示雙側(cè)頸部,腋窩,腹膜后,盆腔內(nèi)和雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)較前明顯縮小,部分消失,考慮化療后腫瘤活性受抑制,見(jiàn)圖5。

圖5 治療前后PET-CT檢查

3次中劑量阿糖胞苷治療后復(fù)查骨髓提示增生活躍,髓片中原始細(xì)胞占53.5%,外周血片原始細(xì)胞占3%(圖6),考慮混合白血病轉(zhuǎn)化。骨髓流式細(xì)胞免疫熒光分析結(jié)果: TDT(+)、CD7(+)細(xì)胞占有核細(xì)胞總數(shù)約37.3%,其免疫表型為部分CD34(+)、TDT(+)、CD7(+)、CD2弱陽(yáng)性、胞內(nèi)部分CD3(+)、部分CD33(+)、部分HLA-DR(+)、CD99(-)、CD5(-)、CD3(-)、CD4(-)、CD8(-)、CD117(-)、MPO(-)、CD13(-)、CD19(-)、胞內(nèi)79a(-)。分子病理檢測(cè): IDH2 exon4突變頻率26.9%,NRAS exon2突變頻率25.7%。

圖6 骨髓涂片

完善初診時(shí)淋巴結(jié)病理免疫組化,提示為CD7(+)、CD8(-)、CD117(+),綜合基因測(cè)序結(jié)果,符合ETP-ALL診斷。隨后,予以1療程DCAG方案化療,血液學(xué)達(dá)緩解后行異基因半相合造血干細(xì)胞移植,目前患者為疾病緩解狀態(tài)。

3 討 論

ETP-ALL的典型免疫表型是表達(dá)T細(xì)胞的標(biāo)志物,異常表達(dá)干細(xì)胞和髓系標(biāo)志物,弱表達(dá)甚至不表達(dá)CD5(表達(dá)量小于正常外周血T細(xì)胞的1/10),不表達(dá)CD1a和CD8,同時(shí)表達(dá)干細(xì)胞或髓系相關(guān)標(biāo)志物CD117、CD34、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b和CD65中的至少1個(gè)。也有學(xué)者提出,除CD7(+)生物標(biāo)志物外,CD34(+)和/或CD13/CD33(+)、CD1a(-)、CD4(-)、CD8(-)生物標(biāo)志物,可能更接近ETP-ALL在人體中的免疫表型[1-2]。

本病例以淋巴結(jié)腫大起病,初診時(shí)淋巴結(jié)病理免疫組化提示,CD117(+)、CD8(-)、CD7(+),同時(shí)存在MPO弱陽(yáng)性,因此早期診斷傾向于髓系肉瘤,但很快疾病進(jìn)展到骨髓,與髓系肉瘤病情不符,追溯初診時(shí)淋巴結(jié)病理免疫組化,綜合分析符合ETP-ALL典型免疫表型。但本例初診時(shí)骨髓病理免疫組化并無(wú)異常,表現(xiàn)為ETP-ALL單純累及淋巴結(jié)的現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn),ETP-ALL累及淋巴結(jié)的概率高于T-ALL[3],與本病例臨床表現(xiàn)一致。

研究發(fā)現(xiàn),高于20%的炎性肌病(包括多發(fā)性皮肌炎和多發(fā)性肌病)表現(xiàn)為多種惡性腫瘤的副腫瘤綜合征,好發(fā)于卵巢、乳腺、前列腺、肺、鼻咽結(jié)直腸癌和非霍奇金淋巴瘤,它可以在癌癥發(fā)生前、發(fā)生時(shí)或發(fā)生后出現(xiàn)。國(guó)外已知的關(guān)于皮肌炎合并惡性血液腫瘤的報(bào)道為32例,其中20例為合并惡性淋巴瘤[4]。而目前未見(jiàn)學(xué)者報(bào)道ETP-ALL伴發(fā)皮肌炎的病例,本文首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道該病例的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查特征及病理檢查特征。病理檢查被認(rèn)為是炎性肌病的診斷金標(biāo)準(zhǔn),但是短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)于活檢的結(jié)果影響不大[5],本例在使用激素2 d后行肌肉活檢,病例診斷為皮肌炎,也證實(shí)了這一點(diǎn)。

目前國(guó)內(nèi)外多個(gè)課題組致力于探索炎性肌病與惡性淋巴瘤的關(guān)系,但具體的相互聯(lián)系還不清楚,普遍認(rèn)為淋巴瘤造成的機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂是造成炎性肌病的重要因素之一,反過(guò)來(lái),炎性肌病刺激T細(xì)胞及B細(xì)胞激活,加速其向惡性淋巴瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化[4]。不少針對(duì)炎癥性疾病與血液系統(tǒng)惡性腫瘤病程的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)大部分患者均是在多發(fā)性肌炎(polymyositis, PM)/皮肌炎(dermatomyositis, DM)的過(guò)程中出現(xiàn)血液系統(tǒng)惡性腫瘤,比例高達(dá)62%,而二者同時(shí)發(fā)生的概率約為23%,腫瘤發(fā)生于PM/DM之前的僅為15%[4]。本病例,其皮肌炎的發(fā)生晚于ETP-ALL,表現(xiàn)為副腫瘤綜合征,推測(cè)ETP-ALL中異常的淋巴細(xì)胞造成的免疫功能異常可能參與了皮肌炎的發(fā)生及發(fā)展。

大部分報(bào)道均認(rèn)為,高齡,男性是皮肌炎伴發(fā)惡性腫瘤的高危因素,此外,皮膚壞死、吞咽困難被認(rèn)為是惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)炎、肺間質(zhì)病變、高滴度抗核抗體、抗Jo-1抗體陽(yáng)性則被認(rèn)為是惡性腫瘤保護(hù)性因素[6]。而本例患者雖無(wú)高危因素,但存在吞咽困難,抗Jo-1抗體陰性的情況,評(píng)估考慮預(yù)后不佳。PM/DM的病情變化是與惡性腫瘤的進(jìn)展相輔相成的,隨著腫瘤有效治療可迅速改善PM/DM的癥狀,本例患者為腫瘤相關(guān)性皮肌炎患者,故通過(guò)激素及IVIG緩解癥狀后,及時(shí)化療控制腫瘤進(jìn)展,從而有效的控制了皮肌炎病情。

此病例中,患者表現(xiàn)為罕見(jiàn)的ETP-ALL伴發(fā)皮肌炎的副腫瘤綜合征的情況,在血液學(xué)和骨髓檢查均為陰性的條件下診斷難度大,臨床及影像學(xué)均容易誤診及漏診,初診時(shí)根據(jù)其淋巴結(jié)免疫組化誤診為髓系肉瘤,后續(xù)治療過(guò)程中,進(jìn)展到骨髓并明確為ETP-ALL,加做初診時(shí)淋巴結(jié)免疫組化,符合ETP-ALL。

ETP-ALL由于其免疫表型包括髓系及淋系標(biāo)志,容易誤診為混合細(xì)胞白血病或者急性髓系白血病,該病例早期就傾向髓系肉瘤的免疫表型表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn),ETP-ALL患者相較于典型T-ALL患者臨床轉(zhuǎn)歸更差,緩解失敗或血液學(xué)復(fù)發(fā)的累積生存率相較于典型T-ALL患者要高得多[6]。目前,ETP-ALL患者的治療還是以急性淋巴細(xì)胞白血病的方案為主,達(dá)到誘導(dǎo)緩解后盡快行造血干細(xì)胞移植。但也有研究認(rèn)為,鑒于ETP-ALL的腫瘤細(xì)胞停滯在T細(xì)胞分化早期并且其具有髓系分化潛能,因此髓系白血病化療方案對(duì)治療ETP-ALL或許有一定的作用,而本病例也是前期采用了含阿糖胞苷及克拉屈濱的化療方案延緩了疾病進(jìn)展。

ETP-ALL可出現(xiàn)多種髓系腫瘤的基因突變,包括FLT3,NARS/KRAS,JAK1 JAK3,而淋系常見(jiàn)的基因突變NOTCH1 CDKN1/2并不常見(jiàn)[7]。本例患者累及骨髓后基因突變顯示存在IDH-2(26.9%/1516X)及NRAS基因突變(25.7%/1519X),為髓系腫瘤常見(jiàn)突變,也佐證了ETP-ALL不易表達(dá)淋系常見(jiàn)基因突變,因此誤診率高。

文獻(xiàn)報(bào)道在ETP-ALL的小鼠移植模型中,應(yīng)用JAK1/2的抑制劑阻斷JAK/STAT通路,觀察到小鼠外周血及脾臟中原始細(xì)胞明顯下降,推測(cè)JAK/STAT抑制劑具有一定療效[8]。也有研究表明去甲基化藥物地西他濱具有增強(qiáng)ETP-ALL的化療敏感性的作用,伴FLT3突變的這部分患者使用FLT3的抑制劑可能獲益[9-11]。