專利視角下全球細胞治療研發現狀分析

彭圣賢，劉 悅，劉春旸，唐 娟

自貢市第一人民醫院科研科，四川 自貢 643000

作為一種革命性的治療方法，細胞治療在腫瘤或癌癥、自身免疫性疾病、遺傳性疾病和傳染病等眾多難治性疾病的治療中取得了令人矚目的突破性進展，市場前景廣闊。近年來，在全球資本、技術、各地政策和市場等因素的驅動下，細胞治療產業呈蓬勃發展態勢，極有可能在生物醫藥領域中開辟出極具潛力的新賽道[1]。目前學術界并無關于細胞治療的專利文獻情報分析，為了更好地開展細胞治療的針對性研究，筆者以“Cell Therapy OR cellular therapy OR 細胞治療AND 藥物AND 產品”為主題，基于文獻計量學和聚類分析等情報學方法開展了相關研究，旨在為中國細胞治療技術的發展和產品藥物的研發提供戰略性的建議，并尋求技術創新突破的機會。

1 數據來源及分析方法

以智慧芽（PatSnap）全球專利數據庫作為本次分析研究的數據來源。該檢索平臺全方位整合了全球164 個國家/地區自1790 年至今的1.7 億全球專利數據，覆蓋區域和時間范圍廣、信息全面且更新速度及時，能夠支持多種檢索策略。筆者以“ISD：[20000101 TO 20230228] AND TA：（Cell Therapy OR cellular therapy OR 細胞治療AND 藥物AND 產品）AND PATENT_TYPE：（B OR U）”為檢索條件，檢索時間為2000 年1 月1 日—2023 年2 月28 日。同時輔以授權專利數量排名前十的PatSnap 同族國家/地區為篩選條件，專利類型為授權發明，法律狀態為有效，當前申請（專利權人）為公司-院校-研究所-個人-醫院，排除應用領域4 級中的分析材料、光療法、切割器、X 射線/γ 射線/粒子照射療法、體內放射性制劑、化學療法、放射治療、水解酶，并選擇戰略新興產業分類2 級當中的生物醫藥產業。根據以上檢索條件，共從數據庫中檢索出有效授權發明專利文獻4 874 件，本文基于此對全球細胞治療的研發現狀和中國在該領域的技術機會開展分析。

在分析方法上選用專利分析方法和定量分析法。專利分析法采用如文獻計量和聚類分類等，同時運用同族專利分析、引證分析等方法進一步展開核心要點分析并發掘核心技術。定量分析法則將數據定量化，從客觀的角度進行剖析，以使分析結果更加科學并更具說服力。關于技術機會，目前國內的主流觀點認為其指的是發掘目標技術領域中已有的技術研發趨勢及相互關聯，以此來發現未來的技術動向或者技術戰略布局方向，描述的是某項技術未來發展的條件、潛力和前景[2-3]。因為專利包含十分豐富的具有價值的信息，所以對專利信息進行整合分析以獲取有價值的情報，能夠為技術的發展提供重要參考，即基于專利分析的技術機會。過去有學者對技術軌道的影響力和創新性采用基于專利的引文網絡和結構洞方法進行了評價[4]，還有學者采用多維度空間專利地圖中的技術分布來挖掘潛在的技術機會[5]，使用CiteSpace 軟件繪制知識圖譜識別熱點研究，并借助多種分析工具對科技學術論文和專利文獻進行整合分析，以識別相關研究主題焦點[6-8]。以往的基于專利分析識別技術機會的方法研究更傾向于挖掘的深度，而忽略了分析的廣度，因此本文擬從多個層面進行系統的比較和綜合的研究。

2 結果與分析

2.1 全球專利技術發展趨勢

2000 年1 月1 日—2023 年2 月28 日，全球有關細胞治療的授權發明專利共有4 874 件，其申請趨勢見圖1。由圖1 可知，專利的申請主要集中在2009—2018 年，且2016 年之前逐步遞增然后從2017 年開始快速下降，尤其在2018—2023 年期間下降幅度最大甚至超過50%，這主要是因為大部分發明專利仍處于18 個月的初步審查期，從而導致公開滯后。

圖1 全球細胞治療相關專利申請趨勢

專利技術的生命周期是指專利申請量與專利申請人數量隨時間的推移而變化所呈現出的當前技術領域所處的生命周期階段。作為一種常用的定量分析專利的方法，其可以幫助評估技術當前的發展階段和未來的發展方向，用于判斷是否需要進入該技術領域。本文以申請人數為縱坐標、申請量為橫坐標，統計時間段為1 年，考慮到2022 年和2023 年2月份申請的發明專利還未授權，就沒有對其進行統計，最終繪制出如圖2 所示的細胞治療的專利技術生命周期圖。

圖2 細胞治療的專利技術生命周期圖

技術生命周期理論認為技術的發展和演進具有一定有跡可循的規律，一般可分為導入期或萌芽期、成長期、成熟期和衰退期。基于這一理論，專利技術的發展同樣包含技術萌芽期、技術成長期、技術成熟期、技術衰退期，甚至技術復蘇期5 個周期性變化的發展階段[9]。如圖2 所示，2006 年之前為細胞治療研發的技術萌芽期，在該階段研發主要集中在少數的研究機構或高校中，企業的投資意愿不高，專利申請人數和轉化力量都不多，集中度較高，但是該時期一般都有重要的基本發明的產出；2006—2014 年為技術成長期，基本發明朝縱向和橫向全面發展，應用發明專利逐漸出現，該階段技術的發展取得了突破性的進展且在此期間由于對其市場價值的認可，介入的企業增多，專利申請量和專利申請人數急劇增加；2014—2016 年為技術成熟期，除少量企業和研究機構外，大多數企業和機構已經不再投入研發力量，同時愿意進入的新企業較少甚至沒有企業愿意進入，盡管專利的數量在繼續增加，但專利增長的速度變慢，申請人數基本維持不變；2016—2021 年為技術衰退期，在此階段技術的發展進入下降期，進展不大，技術老化后經過市場的淘汰，有不少企業退出，申請人數量大大減少，每年申請的專利數量和企業數量呈現負增長趨勢；基于目前的專利數據還不能判斷當下是否進入技術復蘇期，而是否進入技術復蘇期取決于細胞治療專利技術在未來是否存在突破性創新，以及能否為技術市場注入活力。

2.2 專利技術來源區域和趨勢分析

細胞治療相關專利來自美國的最多，有2 725件（全球占比56.94%）；其次是歐洲專利局（551件）、中國（454 件）和韓國（268 件），更多的專利來源見圖3。細胞治療技術來源國/地區的申請趨勢如圖4 所示，可以看出美國遠高于排在其后的歐洲專利局和中國，且各國的專利申請主要集中在2012—2018 年。這可能與美國醫學界于2011 年首次提出“精準醫學”的概念和時任美國總統的奧巴馬（Obama）在2015 年國情咨文中提出的“精準醫學計劃”有關。

圖3 細胞治療專利技術來源國/地區

圖4 細胞治療專利技術來源國/地區趨勢

2.3 專利技術申請人分析

對檢索到的授權發明專利數量排名前20 的申請人（或專利權人）進行統計分析（見圖5），以了解該領域中哪些機構或公司擁有的專利總量最多，幫助了解該技術領域內的主要公司或機構及競爭威脅。

圖5 申請人排名分析

由圖5 可知，授權專利數量排名前20 的申請人絕大多數來自美國，而且申請人主要為公司和研究機構，研究機構主要包括高校、研究中心或院所。從圖5 可以看出美國的高校院所和公司是細胞治療領域的核心創新主體，一方面體現出美國在生物醫藥基礎領域極強的技術研發能力和創新能力，另一方面相對于中國及其他海外國家，美國知識產權的保護意識和市場的敏銳性較強，研發投入大。亞洲只有日本安斯泰來制藥有限公司能夠排進前20 名。中國本土卻沒有一家企業或研究機構擠進前20 名，這也反映出中國亟須提高該領域專利申請的數量和質量，加強在該領域重要專利的戰略布局。由圖6 可知，中國對細胞治療的研究主要集中于上海、廣東、江蘇和北京，其中上海的量最大達到61 件。

圖6 中國各?。ㄊ?、自治區）細胞治療專利當前申請（專利權）人排名

分析圖7 所示的主要申請人的技術分布情況可知，美國的伊利諾伊大學關于細胞治療的技術主要集中在A61P35（抗腫瘤藥）細分領域，在該技術領域的專利申請量擁有絕對優勢；賓夕法尼亞大學則在A61P35、A61K39（含有抗原或抗體的醫藥配制品）、C07K14/16（抗受體，細胞表面抗原或細胞表面決定因子等）細分技術領域均有很好的布局；而日本安斯泰來制藥有限公司則在A61K39 細分技術領域取得了豐碩的成果，其在該領域的技術競爭能力有著顯著優勢。

圖7 主要申請人IPC 技術分布

2.4 專利技術構成分析

目前，全球細胞治療的專利技術構成主要分布在A61P35、A61K31/35/38/39、C12N5/15 細分領域，如圖8 所示。這些技術主要涉及抗腫瘤藥物的研發和細胞基因重編程等改造，例如US9505839B2 提供了特異性結合LAG-3 的分離的單克隆抗體，并且與先前描述的抗LAG-3 抗體，如抗體25F7（US 2011/0150892 A1）相比具有優化的功能特性。其創新點在于減少了脫酰胺位點，同時仍保持著與人LAG-3的高親和力結合，以及物理（即熱和化學）穩定性。該技術還提供了編碼本發明抗體的核酸分子、表達載體、宿主細胞和表達本發明抗體的方法，以及包含這些抗體的免疫偶聯物、雙特異性分子和藥物組合物。該專利在5 年內被引用次數高達116 次。US8058065B2 是一個高維持期（20 年）專利，主要涉及核重編程因子，其具有對分化的體細胞進行重編程以產生誘導多能干（iPS）細胞的作用，并提供了一種能夠產生、維持及使用iPS 細胞的方法，包括篩選和測試方法及干細胞治療方法。

排名前10 的主要技術分支美國均有涉獵且占比最大，其次是歐洲專利局和中國，中國主要聚焦在A61P35、A61K31/39 技術領域，如圖9 所示。

圖9 細胞治療重要技術分支地域分布

2.5 重點專利技術分析

2.5.1 同族專利分析

如果一項發明專利能夠在全球多個國家和地區內申請專利保護，那么獲得授權國家/地區的數量就被定義為該專利的同族數量。同族數量的多寡常被用來評估一項專利的質量、價值和影響力[10]。PatSnap同族是由智慧芽公司自主深度加工的同族數據，它的同族歸類規則被定義為：專利彼此之間直接或間接有至少一個相同的優先權，并且包含專利的所有分案、PCT 申請、接續案。通過PatSnap 同族識別全球范圍內規模最大的專利家族，這些專利在全球范圍內被廣泛布局保護。圖10 展示了細胞治療領域中規模最大的專利家族，且主要來自海外機構。其中US10918721B2 公開了一種用于治療人類患者中表達Trop-2 的癌癥的治療性免疫偶聯物（該免疫偶聯物包含與抗Trop-2 抗體或抗原結合抗體片段連接的SN-38）。

圖10 專利家族規模

2.5.2 專利技術引證分析

圖11 列舉了細胞治療領域中被引次數較高的10 項專利，其全部來自美國機構的申請。其中US8058065B2（210 次）和US7563869B2（196 次）被引次數最多，分別公開了一種能夠產生誘導性多能干細胞的方法和一種可用于治療或預防由免疫病引起的疾病的PD-1 特異性物質。

圖11 細胞治療領域高被引專利

3 討論與建議

3.1 專注提升專利質量

自2000 年以來，關于細胞治療的專利申請量快速增加，尤其在2012—2016 年期間增速最快，這可能與2011 年“精準醫學”概念的提出和美國在2015年提出的“精準醫學計劃”有關，在中國則可能是由跟風研究熱點，以及各級政府、高校、研究院所等的短期不合理的激勵政策所導致。雖然中國在細胞治療領域的專利申請數量總量較大，但是授權發明專利數量排名前20 名的申請人中絕大部分是美國的企業和研究機構，同時被引次數較高的10 項專利全部來自美國機構的申請。因此，中國應在提高細胞治療知識產權保護意識的同時，及時調整專利激勵政策導向，完善專利等科研成果考核機制，提高細胞治療的技術創新水準，并注重專利的成果轉化，切實防止為了申請專利而去申請專利的功利性目的[10]。

3.2 加強高效協同的產學研合作平臺建設

從專利申請（專利權）人的角度來看，國內外細胞治療相關專利申請量和授權量較高的機構主要是各高校、研究機構和醫藥企業。建議加快搭建協同創新與研發資源共享平臺，整合高校、研究院所和企業等各方力量，同時高效整合政府、醫藥研發、制造、金融等行政產學研資優質資源，開展多學科、多領域、多機構、跨地域、全方位、深層次的聯合攻關。此外，可借鑒國內外成功的臨床藥物有效性平臺模式的相關經驗，提高藥物研發的成功率并降低研發成本[11]。

3.3 聚焦核心熱點專利技術，加快藥物研發篩選的進程

在重點熱門技術的研發方面，建議研發人員重點關注該領域的核心專利，尤其是高同族和高被引專利技術，為細胞治療相關藥物的研發和進一步篩選提供更多可靠的選擇方案。組合藥物的研發需要特別關注“降低系統性調節性T 細胞水平或活性用于治療阿爾茨海默?。≧educing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of Alzheimer's disease）”“降低PD-L1 誘導的免疫耐受（Reducing immune tolerance induced by PD-L1）”技術，它們分別提供了一種包含活性劑的藥物組合物和用于降低與CAR T 細胞療法相關的免疫耐受的組合物和方法。靶向治療方面應重點關注“靶向治療的重組腺相關載體（Recombinant adeno-associated vectors for targeted treatment）”“一種基于復制缺陷性重組慢病毒的CAR-T 轉基因載體及其構建方法和應用”“人類PD-1 特異性物質（Substance specific to human PD-1）”。干細胞療法要重點關注“Oct3/4、Klf4、c-Myc 和Sox2 產生誘導多能干細胞（Oct3/4, Klf4, c-Myc and Sox2 produce induced pluripotent stem cells）”技術。在單克隆抗體制備方面應特別關注“結合淋巴細胞活化基因-3（LAG-3）的人抗體及其用途（Human antibodies that bind lymphocyte activation gene-3（LAG-3），and uses thereof）”。