祛風止動貼治療中度抽動障礙的隨機對照臨床研究

高原, 吳敏, 姜科宇, 張欣, 趙欣

抽動障礙是一種具有遺傳傾向的神經精神性疾病[1],發病時期起源于兒童和青少年時期,臨床表現為突然、無目的、快速、刻板的肌肉收縮,分為運動性抽動和(或)發聲性抽動。抽動障礙發病率逐年升高,學齡期兒童患病率已高達6.1%[2],其中男女患病率比為(3～4)∶1[3],嚴重損害兒童的行為發育和認知功能。對于中度抽動障礙,臨床西藥一線用藥[4]為抗精神病類藥物和α受體激動劑,主要有硫必利、阿立哌唑、可樂定;二線用藥為氟哌啶醇、利培酮、托吡酯,對于大多數患者來說,西藥能改善但不能完全控制抽動癥狀,對于部分難治性患兒療效有限,且停藥后易復發反跳,常見的不良反應為嗜睡和胃腸道反應,其他的不良反應包括記憶減退、注意力不集中、口干、頭暈、錐體外系癥狀、認知障礙、肝功能異常的檢查結果等,這些不良反應限制了西藥在臨床上的應用。

抽動障礙已成為全生命周期疾病。高達5%～10%的抽動障礙患兒的抽動不僅在成年期惡化,且發展為嚴重的抽動障礙形式,特別是那些有共患病者[5]。目前臨床治療對中度及重度但不影響生活質量的抽動障礙患者首選中藥治療,但存在治療周期長,口感欠佳,依從性差等問題困擾著醫生、患者和家長。

中醫外治法是安全、有效、經濟、易學的中醫適宜技術,中醫外治是指用外涂法、針刺法、熨法、藥浴法、熏蒸法等手段將膏劑、溶液、散劑、混懸劑、浸泡劑、熏劑、油劑等外治劑型從患者表皮膚及黏膜進行治療[6],這些外治療法操作簡單、可行度高且造成的創傷較小。因其安全有效、不良反應少、操作簡便等優點易被患兒及其家長接受[7]。中醫貼敷療法,即以中藥為主,運用現代透皮技術,通過一定形式的傳統炮制加工過程,制成糊劑、粉劑、膏劑等,貼敷于體表或一定穴位上,以達治療與保健目的的外治方法[8-9]。穴位敷貼依照經絡腧穴理論,通過敷貼對穴位的刺激來達到治療效果。本研究即運用中藥穴位敷貼療法聯合祛風止動方治療中度抽動障礙患兒,觀察穴位貼敷輔助治療中度抽動障礙的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2021年1月至2022年12月在上海交通大學醫學院附屬新華醫院抽動障礙專科門診及中醫兒科門診評估為中度抽動障礙的患兒140例,按隨機數字表法分為觀察組和對照組各70例。兩組患兒在性別構成、起病年齡、年齡、病程、耶魯綜合抽動嚴重程度量表(Yale global tic severity scale,YGTSS)評分、中醫證候評分方面比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 根據《ICD-11精神與行為障礙分類關于神經發育障礙診斷標準》抽動障礙診斷要點:(1)一種或多種運動性和(或)發聲性抽動,表現為突然的、快速的、反復性的、非節律性的及刻板的動作或發聲;(2)引起明顯不安,影響社交、就業等領域的活動;(3)發病于18歲前;(4)排除由某些藥物(如興奮劑)或內科疾病(如亨廷頓舞蹈病或病毒感染后腦炎)引起。

1.2.2 中醫辨證標準 根據中醫兒科臨床診療指南·抽動障礙(修訂)[5],抽動障礙臨床證型分為:肝亢風動證、外風引動證、痰火擾神證、氣郁化火證、脾虛痰聚證、陰虛風動證。

1.3 納入標準 (1)符合抽動障礙的診斷標準,且屬于中度抽動障礙(YGTSS評分25～<50分),中醫辨證屬外風引動、肝亢風動型;(2)年齡6～12歲,男女不限;(3)近1個月內未用其他方法治療者;(4)愿意在本院門診接受治療3個月者;(5)本研究已通過上海交通大學醫學院附屬新華醫院醫學倫理委員會審批(XHEC-C-2020-068-2),且患者家屬自愿簽訂知情同意書。

1.4 排除標準 (1)有習慣性抽搐、肌陣攣性癲癇、風濕性舞蹈病、肝豆狀核變性、腦外傷、腦炎后遺癥和其他錐體外系疾病者;(2)合并心血管、肝、腎、血液等嚴重疾病者。

1.5 剔除標準 (1)未按規定觀察和用藥者;(2)不能配合治療者;(3)非藥物因素而中斷治療者;(4)無法判斷療效,或因資料不全而影響療效判斷者。

1.6 脫落標準 (1)出現過敏反應、嚴重不良事件、并發癥,研究者判斷應停止試驗者;(2)試驗過程中發生其他疾病者;(3)依從性差者;(4)因故不能完成全部觀察項目,影響信息資料完整性和療效判斷者。

1.7 研究方法

1.7.1 樣本量估算 本次實驗的結局指標為治療有效率,根據預實驗結果進行樣本量估算。應用SPSS 16.0軟件中“Tests For Two Proportions”模塊進行樣本量估算,預實驗中“祛風止動貼”總有效率為93.33%,模擬貼組有效率73.33%,左右取power=0.9,Ⅰ類錯誤α=0.05時,運用SPSS軟件進行樣本量計算為中度每組最少需56例,考慮到20%的失訪率,則每組最少需70例。

1.7.2 盲法 本研究對實施者和抽動障礙患者均進行敷貼操作規范的培訓,對實施者和干預對象均實施盲法,由臨床研究專員保管受試者信封,實施者與干預對象均不知道用藥類型,實現了實施者盲,受試者盲,為雙盲法。

1.8 干預方法 觀察組:祛風止動貼+祛風止動方中藥飲片治療;對照組:模擬貼+祛風止動方中藥飲片治療。(1)祛風止動貼由天麻、鉤藤、辛夷等五味中藥飲片打細粉組成。(2)模擬貼由祛風止動貼1/10藥量制成,大小外觀均與祛風止動貼相同。(3)祛風止動方由天麻、鉤藤、辛夷等五味中藥飲片組成,水煎服,日1劑,早晚溫服,服用12周。

穴位選擇:主穴為期門、肝俞、中府、肺俞,所有患者均敷貼?；純赫Ｑ叟涮栄?口鼻癥狀配翳風穴,頭頸癥狀配大椎穴,發聲癥狀配天突穴,肩膀癥狀配肩髃穴,手臂癥狀配曲池穴,隨癥加減。每日穴位敷貼1次,每次3小時,連續使用12周。

敷貼注意事項:(1)小兒皮膚嬌嫩,密切關注兒童不適反應,如敷貼局部皮膚刺痛、癢、熱時,請及時移除藥物,并用柔軟溫熱毛巾擦凈殘留藥渣,通知相關研究者進行評估,并在其指導陪同下及時就醫。(2)如穴位皮膚出現破損,則不宜敷貼。(3)敷貼時,囑小兒不用手搔抓或擦拭,以防敷藥脫落。敷貼時注意保溫,以防感冒受涼,保持體感舒適。

1.9 療效判定標準 采取門診復診隨訪、電話隨訪和微信線上隨訪結合的方式進行隨訪。選取首診及治療后第4周末,第8周末,第12周末作為治療期隨訪時間點,采用YGTSS進行評分,計算減分率,根據減分率判斷療效。(1)臨床控制:YGTSS評分減分率≥80%;(2)顯效:YGTSS評分減分率為50%～<80%;(3)有效:YGTSS評分減分率為30%～<50%;(4)無效:YGTSS評分減分率<30%。臨床療效總評由病情嚴重程度評分、療效總評評分和療效指數評分組成,其中病情嚴重程度評分越高提示病情更嚴重,療效總評分數越高提示預后不良,療效指數越高提示預后良好。同時進行中醫證候評分,統計評分減分情況。

2 結果

2.1 病例脫落情況 觀察組脫落剔除共5例,對照組脫落剔除共8例,合計13例,脫落剔除率為9.29%,低于10%。觀察組自行服用試驗以外其他藥物3例(服用硫必利2例,氟哌啶醇1例),未按治療方案規律治療1例,皮膚過敏嚴重1例。對照組自行服用試驗以外其他藥物4例(服用硫必利1例,氟哌啶醇2例,使用可樂定透皮貼片1例),2例失訪,皮膚發生嚴重過敏反應2例。最終納入統計分析病例為觀察組65例,對照組62例。脫落剔除率經χ2檢驗,差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 不良反應比較 本研究過程中,全部病例中發生了至少一個不良反應的病例有11例(8.66%,11/127),其中觀察組5例,對照組6例。不良反應為敷貼部位皮膚過敏8例,癥狀表現為敷貼位置皮膚發紅,自覺瘙癢;食欲下降2例,發熱1例。共發生不良事件3例次,發生在觀察組1例,對照組2例,表現為皮膚嚴重過敏,劇烈瘙癢伴皮疹,予抗敏治療并剔除。結果顯示:兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 各隨訪時間點兩組患兒不良反應發生率比較[n(%)]

2.3 臨床療效比較 治療12周后觀察組總有效率高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),說明口服祛風止動方治療中度抽動障礙臨床有效,祛風止動貼加口服中藥對中度抽動障礙的治療有增效作用。見表3。

表3 治療12周后兩組患兒臨床療效比較[n(%)]

2.4 兩組YGTSS評分比較 兩種治療方法均對抽動障礙患兒YGTSS評分有所改善,祛風止動貼+祛風止動方中藥飲片治療優于模擬貼+祛風止動方中藥飲片治療,差異有統計學意義(F=8.731,P<0.05)。組內比較觀察組和對照組治療第4周末、第8周末、第12周末YGTSS評分較治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組YGTSS評分比較分)

2.5 臨床療效總評

2.5.1 病情嚴重程度評分 治療前兩組病情嚴重程度評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療12周后兩組病情嚴重程度評分比較差異也無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患兒病情嚴重程度評分比較分)

2.5.2 療效總評評分和療效指數評分 治療12周末觀察組療效總評評分低于對照組,療效指數評分高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),說明祛風止動貼加中藥飲片治療中度抽動障礙療效優于模擬貼加中藥飲片治療,祛風止動貼可提高中度抽動障礙的療效。見表6。

表6 兩組治療12周末療效總評評分和療效指數評分比較分)

2.6 中醫證候評分 祛風止動貼+祛風止動方中藥飲片治療優于模擬貼+祛風止動方中藥飲片治療,差異有統計學意義(P<0.05)。治療4周末兩組中醫證候評分比較差異無統計學意義(P>0.05),治療8、12周末兩種方法治療的中醫證候積分有所改善。見表7。

表7 兩組中醫證候評分比較分)

3 討論

抽動障礙作為中醫優勢病種在治療方面優勢明顯。中醫學認為“諸風掉眩,皆屬于肝”、“諸暴強直,皆屬于風”,抽動障礙屬中醫“瘛疭”“驚風”“肝風”等范疇,病位主要在肝。中醫認為人體皮膚既是邪之入路,亦是邪之出路,它與經絡臟腑密切相連?！端貑枴てげ空摗吩?“邪客于皮膚腠理開,開則邪客于絡脈,絡脈滿則注入經脈,經脈滿則入合于臟腑也?！苯浗j是五臟六腑的通道,癥在四肢五官,病在五臟六腑,所有癥都是內臟問題在體表的表現,循經治療即由病癥按經絡的聯系,由病癥直達病位的治療。抽動障礙的發病與精神、神經疾病家族史、共患病、病情反復頻數、病情嚴重程度、反復呼吸道感染、家庭環境是中國兒童抽動障礙預后不佳等有關[10]。吳敏教授傳承中醫兒科名家劉弼臣教授及海派徐氏兒科學術經驗,認為抽動障礙本源在肝、病發于肺,確立“肝肺并調”基本治則,結合運用現代透皮技術,創新性地在祛風止動方基礎上研制出祛風止動貼。故貼敷位置以肝經和肺經為主。兒童敷貼時選擇毛發少且皮膚較平坦敷貼面積較大的穴位,因此取足厥陰肝經的期門和手太陰肺經的中府穴位,以及肝之背俞穴肝腧和肺之背俞穴肺腧為治療主穴,選取任脈上天突穴和督脈上大椎穴作為配穴;同時根據其臨床癥狀,選取太陽穴、翳風穴、肩髃穴、曲池穴作為治療配穴。循經敷貼通過對穴位的刺激,從而治療抽動障礙。

抽動障礙屬于臨床難治性疾病,目前發病率呈增多趨勢,相關研究顯示,近一半數量的抽動障礙患兒會在青春期或成年后成年早期癥狀得以完全緩解,30%的患者會在成年期減輕抽動障礙癥狀,但有5%～10%的患兒不僅在成年期惡化,且發展為嚴重的抽動障礙形式,抽動障礙已成為全生命周期疾病[11-12]。在本臨床研究中,我們發現祛風止動貼治療中度抽動障礙的患者,臨床有效率95.38%,患者YGYSS評分在4周后較初診未治療時明顯下降,中藥聯合祛風止動貼治療開始起效,中藥聯合模擬貼貼治療總有效率83.87%,同樣在4周起效,療效稍劣于中藥聯合祛風止動貼治療,中度抽動障礙使用祛風止動貼聯合中藥治療療效高于模擬貼聯合中藥,說明穴位敷貼對穴位的刺激也可一定程度地改善抽動障礙,增加抽動障礙的療效,穴位刺激對抽動障礙的治療起增效的作用,祛風止動貼對中度抽動障礙的治療起增強的作用,可聯合中藥飲片一起治療中度抽動障礙。

祛風止動貼特色鮮明、臨床有效、避免了肝臟的首過效應,有胃腸道反應小、副作用較少的優點。祛風止動貼可提高抽動障礙治療的臨床療效及患兒用藥的順應性,是一種有效的、安全的、便利的抽動障礙治療方法,為中度抽動障礙治療、延緩病情的發展提供有效的新治療方法。