基于“虛勞干血”辨治糖尿病下肢動脈病變

徐仁佳 吳堅 郝娟

糖尿病下肢動脈病變(diabetic lower extremity arterial disease, DLEAD)是常見的糖尿病大血管并發癥, 據China DIA-LEAD調查顯示, 中國50歲以上2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM)患者中DLEAD的患病率為21.2%[1]。DLEAD危害極大,是糖尿病足潰瘍危險因素,增加截肢率[2],并使患者面臨更高的心血管疾病風險和全因死亡率[3-4]。中醫學雖沒有明確記載DLEAD的病名,但《儒門事親·劉河間先生三消論》所載的消渴變證:“消癉仆擊,偏枯痿厥”,可對應腦卒中、下肢血管病變、心血管病變等血管并發癥,DLEAD當在其列。現代中醫多從“脈痹”“血痹”“痿證”“脫疽”等對其進行辨證論治,更多著重于疾病終末階段的治療,而對其“正邪交爭”的動態發展及早期防治有所忽略。筆者臨床觀察發現,消渴日久耗氣傷陰,瘀血內生,陰火煎灼,膠結脈絡并發脈痹的傾向及發病過程,合乎張仲景提出的因虛致瘀,熱灼瘀血,干結脈絡的虛勞干血理論。故本文試基于虛勞干血理論,從消渴并發脈痹的發生發展過程,探討DLEAD的病因病機及治法、用藥經驗,以求早期、全程干預防治DLEAD并拓展疾病臨床治療思路。

1 “虛勞”是因

消渴久病虛勞,耗氣傷陰,脈痹始生。氣陰兩虛是消渴并發脈痹的根本[5]。后世醫家總結消渴病因為外感淫氣、稟賦不足、飲食失節、情志刺激、房事勞欲[6-7]。因此消渴虛勞可從以下幾個方面發展而來:“正氣存內,邪不可干”“邪之所湊,其氣必虛”,外淫侵犯人體,正邪交爭日久,可耗傷正氣;“五臟柔弱,善病消癉”,消渴稟賦不足,久病又進一步損傷臟腑功能,可使氣血生化乏源;“飲食不節,起居不時者,陰受之”,“夫情志過極皆為熱”,過食肥甘厚味、肝氣不舒,郁而化火,常耗氣傷陰;“以欲竭其精,以耗散其真”,勞逸失度,可致陰精暗耗。DLEAD病位在于脈,如《素問·脈要精微論篇》云:“夫脈者,血之府也。”消渴具有慢性虛損的特性,其病程遷延,失治誤治,發為虛勞,耗傷氣、血、陰、陽。氣虛、陽虛無力推動脈府內血行,陰血虧虛又無新血化生,合而化生瘀血,阻遏營氣,向《素問·痹論篇》中所言“痹……在于脈則血凝而不流”發展。由于消渴陰虛為本、燥熱為標、慢性損害正氣的特質,消渴患者難逃耗氣傷陰,釀瘀趨痹,早期防治尤為重要。

2 “干血”為變

2.1 受如持虛,瘀血內結

消渴正氣已虛,生血乏源、血行無力,血運失司,停為“瘀”。李嘉鑫[8]、徐艷秋等[9]總結消渴變證“因虛致瘀”為:氣虛行血無力而成瘀;因虛內熱,煎灼津液而成瘀;陽虛寒凝脈泣而成瘀;久虛入絡不暢而成瘀。結合現代醫學的認識,脂質在下肢動脈壁內膜沉積是DLEAD形成的主要病理過程,與許多機制相關,尤其是高糖、高活性氧相關的血管內皮損傷及慢性炎癥、晚期糖基化終產物堆積和氧化應激反應[10-11]。因虛致瘀,一則托舉無力,二則推動無力,三則防御失司,不能鼓邪外出[12],可與現代醫學中血管內皮功能損傷、血流變紊亂、煙草成分沉積血管壁導致脂質沉積于血管內皮下形成斑塊相對應。糖尿病相關的血管內皮損傷和氧化應激、慢性炎癥等代謝損傷可與“虛”對應,動脈斑塊的形成則與“瘀”對應,這與中醫因虛致瘀的理論相吻合。

2.2 虛實火熱,灼陰淬瘀

瘀血郁久化熱,與陰虛所不制亢火相合,化生“火熱”邪氣,淬煉瘀血,進一步壅遏脈絡。消渴病機為陰虛為本,燥熱為標,火熱病邪可存在于消渴全病程,其一煎灼正常陰血引起瘀血“量變”,其二進一步煎灼瘀血化為干血引起“質變”。王仁和等[13]認為瘀熱病邪既是病理產物,又是獨立的致病因素,促進消渴病的發展、變化。現代醫學研究發現,T細胞介導的多種炎癥反應、血管粘附因子聚集、血管內皮增生和糖脂代謝紊亂等可促進動脈粥樣硬化發生發展[14]。且動脈粥樣硬化病變本身就被認為是一種慢性炎癥性疾病,其相關炎癥由促炎細胞因子、炎癥信號通路、脂質和細胞粘附分子介導[15],而T2DM及其并發癥與炎癥反應密切聯系[16]。炎癥反應可與中醫學“火熱邪氣”的概念相對應,作為DLEAD又一主要病理過程,促進脈痹發展。

2.3 堅實“干血”,膠結脈絡

“干血”漸成,膠結痹阻血脈。“干血”不等同瘀血,是瘀血受熱后失去陰分,僅余“形”的病邪產物。后世醫家考較,總結瘀血演化為干血的病機為瘀阻化熱、熱灼血干,干血其性干結堅硬、凝著難出、阻滯新血化生[17],循環往復,可形成虛瘀并重、正虛邪盛的難治局面。恰如《金匱方歌括》中所述:“不能內谷以通流營衛,則營衛凝注,瘀積之血牢不可破,即有新生之血,亦不得暢茂條達,惟有日漸羸瘦而成內傷干血勞,其有不死者幾希矣。”消渴歷經久病體虛,內生瘀血,火熱灼瘀的上述階段后,也許病程中會夾雜其他痰濕邪氣等,但最終將發展為干血階段,膠結脈絡,終成難以藥到病除的脈痹。以上消渴變為脈痹的過程,如《血證論》中論述干血一般:“瘀血在經絡臟腑之間,被氣火煎熬,則為干血。氣者,腎中之陽,陰虛陽亢,則其氣上合心火,是以氣盛即是火盛。瘀血凝滯,為火氣所熏則為干血。”亦如《絳雪園古方選注》云:“若五勞虛極,痹而內成干血者,悉皆由傷而血瘀,由瘀而為干血也”,總不離“虛、瘀、熱、結”四大病理階段,最終發展為“干血”。陰虛血少可致瘀,陰虛陽亢則火熱,瘀熱互結干血可現,四大病理階段可把“虛”與“結”視作始末,但各階段其實不能截然分開。

現代研究探討虛勞干血與消渴變證的關系,發現糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)患者虛勞干血證候積分明顯高于糖尿病眼底正常患者[18],積分與DR病程呈正相關。“五勞虛極羸瘦……內有干血,肌膚甲錯,兩目黯黑”是對虛勞干血證候的經典記載,卻只是虛勞干血在局部證候,血脈遍及全身,拓展“偏枯痿厥”內涵,DLEAD合乎虛勞干血證候。基于虛勞干血理論,總體把握消渴并發脈痹發展全程病機,早期、全程防治DLEAD,達成“未病先防”“既病防變”。

3 虛則補之,瘀則散之,熱則寒之

3.1 培本補虛,平消渴脈痹夙根

消渴并發脈痹,其本在于“虛”,DLEAD中醫早期防治,強調固本培元,以澄源正本。對于虛勞干血的治療,仲景在《金匱要略》中提出“緩中補虛”,先賢亦有“血主潤之”的主張,尤在涇還提出治干血三法為“潤以濡其干,蟲以動其淤,通以去其閉”[19],都有強調益氣養陰、培本補虛。現代醫家基于消渴本虛的特質,強調益氣養陰治療,同時考慮久病陰損及陽,也重視溫補法等應用[20]。

何本陽等[21]研究發現,使用參芪活血湯益氣養陰兼活血通絡治療DLEAD,可降低NF-κB、VEGF、IMA、hs-CRP的表達水平,減輕糖尿病下肢血管損傷,增加股動脈、腘動脈及足背動脈的血流量,緩解癥狀;石靜等[22]使用當歸補血湯、四妙勇安湯化裁的益氣養陰消癥通絡顆粒治療DLEAD,重視健脾益氣補血治療,結果發現可明顯緩解患者臨床癥狀,改善下肢血管功能及血流動力學情況,下調VEGF表達,抑制TNF-α、IL-6、hs-CRP及Hcy、ET-1、TM的表達與釋放,改善患者血管內皮功能。現代研究發現,中藥復方益氣養陰補虛,可有效改善患者臨床癥狀,減輕血管內皮損傷、胰島素抵抗等,對于早期DLEAD療效明顯,與“補虛”相對應。

3.2 去菀陳莝,除消渴脈痹因果

痹在于脈則血凝而不流,“通以去其閉”,血脈痹阻以通為要。凝而不流之血,失去生機,總屬“離經之血”,如《血證論》所載:“凡系離經之血,與榮養周身之血,以睽絕而不合……此血在身,不能加于好血,而反阻新血之化機,故凡血證總以去瘀為要。” 因此治療瘀血阻絡強調行氣活血,通脈止痛。取《素問·湯液醪醴論篇》“去菀陳莝”理念,除祛除體內郁積異常水液外,一說即清除血脈中的惡血,為活血化瘀治法。“菀”,積也。“陳”,久也。《素問·針解篇》中論述“菀陳除之”,指出祛除脈絡中久積惡血,即是活血化瘀治法。蘭健等[23]從“瘀”論痹,以瘀為核心,以痛為表征,將脈痹分為成瘀前期、成瘀期、瘀成期、瘀重期、瘀后期。課題組基于虛勞干血理論辨治DLEAD,即可以“瘀”為分水嶺,“虛”為瘀前期,“熱”為瘀重期,“結”為瘀后期,血瘀貫穿消渴脈痹全程,活血化瘀通絡法是基本治法。

陳焱等[24]治療DLEAD,在益氣養陰基礎上,強調活血通脈治法,予當歸四逆湯合補陽還五湯加減,以奏補氣養血,活血通絡,溫經和營,散瘀止痛之功,結果發現可有效緩解DLEAD臨床癥狀,改善血管內膜厚度、硬化程度、斑塊大小、狹窄程度評分及糖脂代謝,降低ET和Hcy水平并提高25(OH)D3和NO水平;周勝男等[25]運用活血化瘀,化痰散結法之抵當湯早期干預T2DM大鼠發現可以明顯降低AIF、Apaf-1、Caspase-3基因表達水平及ROS含量,可能通過抗氧化應激減少血管內皮細胞凋亡,從而預防或延緩DLEAD發生發展;呂文龍等[26]采用活血化瘀法干預糖尿病血管病變大鼠,可抑制VEGF、sLOX-1、GLP-1的異常表達及氧化應激反應,保護血管內皮功能,預防糖尿病血管病變;李恒華等[27]通過藥對干預糖尿病大鼠血管病變發現活血化瘀法除調節糖尿病大鼠糖脂代謝外,還能降低AGEs、MDA、ET-1、ox-LDL含量,升高SOD、GSH-Px、NO、NOS含量,通過減輕氧化應激、調節內皮細胞ET-NO系統,減輕糖尿病大鼠血管病變。諸多現代研究側面證實了中醫藥活血化瘀治法確有保護血管內皮功能,暢通血管增加血流量,緩解血管纖維化、動脈粥樣硬化的發展之用。

3.3 養陰清熱,釜底抽薪

瘀血既成,“火熱”邪氣進一步耗氣傷陰,煎灼正常水液及瘀血,加重血脈痹阻。彼時治療強調養陰清熱,對應“潤以濡其干”,養陰以去釜底火星,清熱總去火熱之邪,預防瘀血加重及其進一步向干血演化。動脈粥樣硬化作為DLEAD的病理核心,被現代研究認為是以脂質沉積和炎癥細胞浸潤為主的慢性低度炎癥。中醫認為,低度炎癥本虛標實,氣虛是發生的重要條件,熱毒是發展的重要因素[28-29]。中醫火熱邪氣可與西醫炎癥對應,養陰清熱法可改善糖尿病及其血管并發癥的炎癥因子表達,改善血管內皮功能。

施森等[30]治療DLEAD,使用清熱解毒、養陰活血的顧步湯加減,方中善用金銀花、蒲公英、紫花地丁、石斛清熱解毒養陰,研究結果發現可有效改善DLEAD熱毒傷陰、脈絡瘀阻證,降低血清vWF、ET水平,ESR、HCT、Fb、全血粘度下降明顯,改善血管內皮功能及血流動力學;馬菁蔓等[31]使用活血化瘀、清熱解毒功效的益氣清熱通脈方治療糖尿病下肢血管病變,發現可有效減低患者血清CRP、WBC、IL-6水平,抑制炎癥反應,改善患者動脈血液流速,有效緩解患者臨床癥狀。現代研究顯示,對T2DM患者早期實施中醫藥養陰清熱療法,可有效抑制炎癥因子表達,可能預防糖尿病大血管病變發生發展。

4 結則削之:善用蟲藥,消蝕膠結干血

“蟲以動其瘀”。《血證論》指出:“蓋既系干血,便與氣化隔絕,非尋常行血之品所能治也,故用諸蟲嚙血之品消蝕干血。瘀血不去,新血且無生機,況是干血不去,則新血斷無生機。故此時雖諸虛畢見,總以去干血為主也”,強調干血較之瘀血,留邪能力更甚,消蝕干血,除活血化瘀外,“諸蟲嚙血之品”的運用尤為重要。

大黃蟅蟲丸是仲景治療干血的代表方,也是應用蟲藥祛瘀經典方。方中在干地黃、甘草、芍藥益氣養陰涼血,桃仁、杏仁、大黃活血化瘀,黃芩清熱涼血的基礎上,大量運用干漆、虻蟲、水蛭、蠐螬、蟅蟲等蟲辛之品搜絡破瘀,祛除干血。后世醫家受此啟迪,靈活運用蟲藥治療脈痹。石光煜等[32]運用大黃蟅蟲丸聯合腹針療法治療消渴脈痹,有效改善患者血糖、血脂代謝和血管功能,王繼承[33]亦發現大黃蟅蟲丸可有效改善消渴脈痹臨床癥狀;畢桂芝等[34]應用加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病下肢血管病變,方中佐以蜈蚣,全方益氣溫經、調和營衛、和血通痹,可有效改善氣陰兩虛兼血瘀下肢血管病變患者的下肢動脈血流動力學,延緩病情進展,其機制與減輕機體氧化應激、穩定血糖有關;劉偉等[35]治療DLEAD,研究組方為水蛭、桃仁、熟大黃、茯苓、白術、法半夏、陳皮的抵當湯加減對DLEAD痰瘀互結證具有有效治療作用,其作用機制可能與降低CD40/CD40L及升高IL-10表達相關。蟲類藥多具有破血活血、搜風通絡、化痰散結作用功效,現代藥理研究還發現蟲類中藥大多具有抗凝、抗血栓、抗炎等藥理作用[36-37],可有效治療多種血管疾病。但蟲類藥多有損傷肝腎風險,因此當代運用蟲類藥方多有化裁。

5 小結

“治未病”最早可追溯到《黃帝內經》,預防醫學是中醫學的精髓之一。DLEAD因虛致瘀,瘀受熱灼,煉瘀血為干血,其性本虛標實,與消渴陰虛為本、燥熱為標病機對應,決定了消渴患者向脈痹發展的潛質。因此,消渴變生脈痹前期,強調“緩中補虛”治療,延緩“因虛致實”化生瘀血向脈痹變生,體現“未病先防”。然而,消渴總是難以避免耗損正氣,或失治誤治導致血瘀既成,則當強調活血化瘀;消渴陰虛燥熱、正虛火熱邪襲,內外合邪煎灼陰血及瘀血,則強調養陰清熱治療,體現“既病防變”理念。至于瘀熱已經搏結,煎灼化生干血,痹阻脈絡,此時則應善用破血消癥蟲辛之品,藥勢直趨,破血行氣。然而臨床疾病由于患者稟賦、體質不同等錯綜復雜、發展迅速,虛實交雜、瘀熱互結,“虛、瘀、熱、結”病理階段不能截然分開,補虛、養陰、清熱、活血、消癥等治法亦不能分離,臨床用藥應當根據辯證有所側重,主證與兼證同治,扶正祛邪。

綜上所述,課題組基于“虛勞干血”理論分析DLEAD病因病機,認為消渴患者均有并發脈痹傾向,消渴日久虛勞,氣血陰津虧損可能是本病主要病因,因虛致瘀,瘀受熱灼,干血膠結脈絡為主要病機,主要病理階段可分為“虛、瘀、熱、結”四個階段,各個病理階段又并不截然分開。基于DLEAD病因病機及主要病理階段,整合各醫家治療思路,提出“補以緩其虛,通以去其瘀,潤以濡其干,蟲以動其痹”治法及用藥經驗,結合各階段正虛與邪實的偏盛,合理調整相關用藥,強調早期、全程中醫藥調治消渴患者,以期為早期預防和臨床治療DLEAD提供思路。