格卡瑞韋/哌侖他韋治療HCV感染者和人類免疫缺陷病毒合并HCV感染者療效及安全性研究*

曹汴川,劉 梅,丁 蘋,湯玲毓,郭明賢,周 仙,袁天茹,嚴一凱,黃富禮,黃永茂

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染導致的以肝臟損害為主的慢性傳染病。HCV主要經靜脈注射毒品、血液和性接觸傳播。涼山彝族自治州曾是外部毒品進入中國內陸地區的重要通道之一。據報道,該地區靜脈注射毒品人群人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染率較高[1-3]。由于HCV和HIV有著共同的傳播途徑,因此HCV感染和HIV合并HCV感染也較為常見[4]。自2011年第一代直接抗病毒藥物(direct antiviral agents,DAAs)問世以來,抗HCV治療逐漸從以α-干擾素為基礎的治療方案轉向全口服藥物的治療方案[5-7]。DAAs特異性靶向作用于HCV復制周期中的病毒蛋白,從而阻斷病毒復制。DAAs主要包括非結構蛋白(non-structural,NS)3/4A蛋白酶抑制劑(proteinase inhibitor,PI)、NS5A抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑等三大類藥物[8]。目前,國內外各大指南均建議采用無干擾素的DAAs治療方案為優先推薦的抗HCV治療方案[8, 9]。格卡瑞韋/哌侖他韋屬于一種泛基因型的NS3/4A蛋白酶抑制劑/NS5A抑制劑,在某些情況下,可將目前抗HCV治療12周的時間縮短至8周[10]。本研究評估了應用格卡瑞韋/哌侖他韋治療HCV感染和HIV合并HCV感染者療效及安全性,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2021年4月～2021年12月涼山彝族自治州越西縣第一人民醫院診治的HCV感染者25例,男性20例,女性5例,年齡為28～66歲,平均年齡為41.0±9.1歲,其中慢性丙型肝炎(CHC) 22例,代償期肝硬化3例; HIV合并HCV感染者27例,男性19例,女性8例,年齡為13～55歲,平均年齡為36.4±7.8歲,其中CHC 25例,代償期肝硬化2例。依據丙型肝炎防治指南(2019年版)的標準[5]診斷,納入患者年齡≥12歲,體質量≥45 kg,均為初治患者。排除標準:(1)妊娠期、哺乳期或治療期間有妊娠計劃;(2)失代償期肝硬化或既往有肝功能失代償病史。

1.2 治療方法 給予所有患者格卡瑞韋/哌侖他韋(由中國性病艾滋病防治協會捐贈)300 mg/120 mg口服,1次/d,治療8周。對于非基因3型代償期肝硬化患者,治療12周;對于基因3型CHC患者,治療12周;對于基因3型代償期肝硬化患者,治療16周;對于正在應用含奈韋拉平、依非韋倫或洛匹那韋/利托那韋方案抗HIV治療者,將抗HIV治療方案更換為艾考恩丙替片繼續治療,再聯合抗HCV感染治療。待抗HCV治療結束后,再更換為原方案或繼續艾考恩丙替片抗HIV治療;對于合并HBV感染者,在抗HCV治療的同時予以恩替卡韋或替諾福韋抗HBV治療;在抗HCV治療前,患者血清HBV DNA為陽性,則在抗HCV治療結束后繼續予以抗HBV治療;在抗HCV治療前,患者HBV DNA為陰性,則在抗HCV治療結束3個月內停用抗HBV治療。

1.3 檢測與檢查 使用上海力康公司提供的X960型PCR儀和采用實時熒光定量PCR法檢測血清HCV RNA[復星診斷科技(上海)有限公司,最低檢測下限為15 IU/mL];使用上海宏石醫療科技有限公司提供的SLAN96P熒光定量PCR儀和采用PCR-熒光探針法檢測HCV 基因分型(湖南圣湘生物科技股份有限公司,該試劑所覆蓋的HCV基因型為1型、1b型、2型、3型和6型);使用深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司提供的BC-6000血液分析儀檢測血常規;常規檢測血清肝腎功能指標;采用膠體金法檢測血清HBV標志物[英科新創(廈門)科技股份有限公司];使用深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司提供的Resona 7彩色多普勒超聲診斷儀檢測肝臟超聲。依據天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值指數(APRI)>2或纖維化-4指數(FIB-4)> 3.25或肝臟超聲診斷肝硬化。

1.4 隨訪 在抗HCV治療期間,每4周隨訪1次。在抗HCV治療結束后,每12周隨訪一次。

1.5 療效及安全性評估 療效評估是記錄抗HCV治療結束后 12周,血清HCV RNA載量低于檢測下限所占的比例(SVR12);安全性評估是記錄治療過程中不良事件(adverse events,AEs)發生情況。

2 結果

2.1 一般資料 HCV感染和HIV合并HCV感染者一般資料見表1。

表1 兩組一般資料(%)

2.2 基線臨床特征 52例患者的基線臨床特征中,HCV感染者的血紅蛋白、總膽紅素高于HIV合并HCV感染者,且差異具有統計學意義(P=0.031;P=0.001,表2)。

表2 兩組基線臨床指標

2.3 兩組療效與安全性情況 在治療結束時,HCV感染者實現SVR12為92.0%,HIV合并HCV感染者實現SVR12為88.9%,但兩組間差異無統計學意義(P=1.000);不同年齡、HCV感染途徑、HCV基因型、合并HBV感染和存在代償期肝硬化患者SVR12見表3。應用格卡瑞韋/哌侖他韋的主要不良反應為頭痛、疲勞、惡心和腹瀉等。在本研究,所有患者對該藥物耐受性良好,均未發生不良事件導致的治療方案調整或中止。

表3 兩組SVR12(%)比較

3 討論

HCV感染是世界范圍內面臨的一個重大公共衛生問題,每年影響7100多萬人,造成約40萬人死亡[9],而我國 CHC 患者約為950萬左右,數量龐大[11, 12]。丙型肝炎起病大多隱匿,出現癥狀時大部分都伴有肝功能損害,甚至部分進展為肝硬化或肝癌。抗HCV治療可清除HCV感染,阻止病變進展為肝硬化、肝衰竭,甚至肝癌[13]。自DAAs問世以來,治療HCV 感染經歷了一場革命。在 DAAs上市前,大部分患者接受的基于α-干擾素聯合利巴韋林的治療方案,僅有約50%患者可獲得SVR[14]。由于部分患者對上述藥物耐受性差或存在禁忌證,導致CHC患者的總體治療效果不甚理想。應用DAAs方案治療的患者有超過90%以上實現了病毒學治愈,且患者對DAAs的耐受性更好[8]。因此,世界衛生組織啟動了一項計劃,旨在2030年前消除病毒性肝炎[15]。同樣,中國也在實現該計劃。本研究以格卡瑞韋/哌侖他韋為基礎治療HCV感染,這是第一次應用格卡瑞韋/哌侖他韋治療本地區HCV感染和HIV合并HCV感染患者的初步研究,結果顯示具有良好的療效和安全性。

HCV屬于黃病毒科的單股正鏈RNA病毒。由于HCV具有顯著異源性和高度可變性,而且同一基因組不同部分的變異程度差異很大。目前,HCV可分為6種基因型和多種亞型[16, 17]。HCV基因型的分布與患者的感染途徑和區域位置有關。在世界范圍內,美國、中國和日本,感染HCV基因型以1型為主,2a型主要分布在亞洲國家,3型主要分布在南亞,4型和5型常見于中東和非洲,6型主要見于我國香港和澳門。目前,我國主要流行的HCV基因型為1型、2型、3型和6型,其中以1b型(66%)和2a型(14%)為主[18,19]。在本研究,我們發現在成功進行了HCV基因分型的患者中,HCV基因型以3型為主。目前,采用泛基因型 DAAs方案治療后,HCV感染者獲得SVR可達到 90% 以上。格卡瑞韋/哌侖他韋作為一種泛基因型的抗HCV藥物,治療8周時,在基因1型、2型、3型和6型感染患者SVR 12 分別為99.8%、99%、97%和100%;在治療12周,在基因1型、2型和6型感染患者 SVR 12為 99%、100%和100%;治療16周,在基因3型感染患者SVR 12為96%[8, 20]。在本研究,我們同樣發現在HCV感染和HIV合并HCV感染者,可以獲得總體良好的SVR12。同時,所有患者對該藥物耐受性良好,均未發生不良事件導致的治療方案調整或中止。本研究結果表明了格卡瑞韋/哌侖他韋治療HCV感染和HIV合并HCV感染者均具有較好的療效和較高的安全性。

本研究仍存在一定的局限性。首先,本研究為單中心研究,且樣本量較小。同時,由于格卡瑞韋/哌侖他韋禁用于肝功能損害較重的患者,在納入研究對象時可能低估了當地合并中度至重度肝功能損害患者的數量;其次,本研究中所采用的HCV基因分型檢測試劑只能針對HCV基因1型、1b型、2型、3型和6型,無法排除4型、5型以及混合基因型感染的可能,因而導致本研究中HCV基因未分型的比例較高;最后,研究對象在入組時,未完全排除其它病因導致的肝功能損害,如自身免疫性肝病、藥物性肝損害或其它嗜肝病毒感染。然而,本研究結果仍然補充了格卡瑞韋/哌侖他韋治療本地區HCV感染和HIV合并HCV感染者的療效及安全性的稀缺資料。進一步研究將包括更多病例和更為復雜的真實世界病例,以揭示DAA類藥物的長期療效。

綜上所述,應用格卡瑞韋/哌侖他韋治療HCV感染和HIV合并HCV感染者具有較好的近期療效和較高的安全性。