注射用谷胱甘肽聯合硫普羅寧治療藥物性肝損傷患者療效研究*

楊開寧,王夢夢,王占坤,陳秀秀,肖 劍,王永麗

藥物性肝損傷( drug-induced liver injury,DILI)指由各類處方或非處方化學藥物、傳統中藥、生物制劑、保健品、天然藥、膳食補充劑及其代謝物乃至輔料誘發的肝損傷[1]。DILI是一種嚴重的藥物不良反應。據統計,美國特異型DILI占急性肝衰竭病因的13%,而我國急性DILI占急性肝損傷住院比例的20%左右。DILI的發生影響患者對基礎疾病治療的依從性,可導致治療中斷、用藥方案改變等,不利于患者預后[2]。與此同時,若不能及時對DILI予以有效的干預和控制,可引起嚴重的肝毒性損傷,甚至肝衰竭[3]。現階段,臨床應用的護肝藥物多樣,然而對于DILI的治療用藥尚缺乏統一的標準。硫普羅寧為甘氨酸衍生物,其活性巰基可在一定程度上減少氧自由基的生成,活化超氧化歧化酶,并發揮肝細胞膜穩定作用,達到改善、保護、修復肝功能的目的[4]。還原型谷胱甘肽屬低分子活性肽,具有較強的抗氧化作用效果,可結合機體過氧化物、自由基,有效阻止含巰基酶蛋白分子氧化,具有保護肝臟作用[5,6]。本研究應用注射用谷胱甘肽聯合硫普羅寧治療DILI患者,觀察了療效情況,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019年12月～2022年8月我院診治的DILI患者72例,男53例,女19例;年齡為42～77歲,平均年齡為(58.8±7.9)歲;BMI為18.1～26.8 kg/m2,平均為(22.3±1.9)kg/m2。符合《藥物性肝損傷診治指南》[7]的標準,引起肝損傷的藥物包括抗甲狀腺機能亢進癥藥物13例,化療藥物22例,抗生素和抗真菌藥物20例,中草藥10例,其他7例。納入標準:首次發病,用藥后出現肝功能異常時間<3個月。排除標準:合并病毒性肝炎、脂肪肝等疾病影響肝功能指標變化;合并嚴重的感染;存在嚴重的免疫功能缺陷性疾病;近1個月內應用過免疫抑制劑;合并嚴重的血液系統疾病。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組,每組36例,兩組性別、年齡、BMI、引起肝損傷的藥物類型和病情比較均無統計學意義(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會批準,患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對照組注射用硫普羅寧注射液(海南倍特藥業,H20065374)0.2 g,加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注,1次/d,持續治療2～4 w;觀察組在對照組治療的基礎上,加用注射用谷胱甘肽(上海復旦復華藥業,H20031265)1.8 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注,1次/d,持續治療2～4 w。

1.3 實驗室檢測 采用黃嘌呤氧化法檢測血清超氧化物歧化酶( superoxide dismutase,SOD)水平;采用硫代巴比妥酸法檢測血清丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平;采用二硫基雙硝基苯甲酸法檢測血清谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)水平;采用ELISA法檢測血清人血紅素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO-1)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和IL-1β水平(杭州睿麗科技)。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標比較 在治療4周末,觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組肝功能指標比較

2.2 兩組血清氧化應激指標比較 在治療4周末,觀察組血清MDA水平顯著低于對照組,而血清GSH-Px、SOD和HO-1水平顯著高于對照組(P<0.05,表2)。

表2 兩組血清氧化應激指標比較

2.3 兩組血清炎癥指標和細胞因子水平比較 在治療4周末, 觀察組血清TNF-α、IL-6、IL-1β和CRP水平均顯著低于對照組(P<0.05,表3)。

表3 兩組血清炎癥指標和細胞因子水平比較

3 討論

DILI是指在治療疾病過程中因患者體質、藥物本身、藥物代謝產物導致的機體對藥物表現出超敏感或者低耐受,從而引起肝損傷[8,9]。一般來說,若DILI損傷程度較輕,停藥后患者肝功能可自行修復;但當病情較為嚴重時,患者肝功能不但無法恢復,還可能出現加重的情況,甚至導致肝衰竭,威脅患者生命安全[10]。

硫普羅寧含游離巰基,可加速肝細胞恢復進程,對多種類型的肝損傷均表現出良好的修復效果,發揮肝線粒體結構保護作用,改善患者肝功能水平,能有效減輕DILI患者的肝損傷[11]。此外,硫普羅寧能夠在一定程度上加速肝細胞再生,清除自由基,有效降低藥物的毒副作用[12]。還原型谷胱甘肽屬于細胞重要代謝調節物質之一,具有強抗氧化作用,對于線粒體膜、細胞膜完整性的保持具有重要的價值[13]。當機體還原型谷胱甘肽含量不足時,對機體肝細胞的保護作用也有所減弱。外源性補充可有效提升還原型谷胱甘肽水平,使其發揮穩定作用,保護肝細胞膜,促進肝細胞再生,加快肝功能恢復[14]。本研究分析了應用注射用谷胱甘肽聯合硫普羅寧治療DILI患者的效果。

本研究兩組治療后血清ALT和AST水平均較治療前降低,且觀察組低于對照組,提示硫普羅寧的應用能有效提高DILI患者肝功能水平,而在此基礎上進一步聯合使用注射用谷胱甘肽可進一步強化治療,提高治療效果。硫普羅寧的應用可增加機體肝細胞線粒體ATP酶活性,保護巰基功能,促進肝糖原表達,抑制脂質代謝,促進肝細胞再生[15]。此外,DILI患者肝功能損害使得還原型谷胱甘肽的表達減少,不能滿足機體正常生理功能的需要。注射用谷胱甘肽外源性補充谷胱甘肽,通過參與糖、脂質、蛋白質代謝,減少脂質過氧化,促進肝功能恢復,加強肝臟酶活性,加強其解毒作用[16]。在不良反應方面,兩組不良反應及其發生率無顯著性差異。臨床實踐提示注射用谷胱甘肽聯合硫普羅寧的應用無明顯的不良反應發生。

近年來,在DILI的發生過程中,炎癥和氧化應激損傷被認為是關鍵環節。在疾病進展過程中多種細胞分子被激活,介導氧化應激損傷過程。既往研究顯示[17],肝細胞具有肝毒性的藥物蓄積時可引起肝細胞線粒體功能破壞,阻礙氧化呼吸鏈的傳遞,活性氧大量生成,出現氧化應激損傷。SOD為自由基清除酶,可將具有一定毒性的超氧陰離子轉化成H2O2和水;GSH-Px可催化谷胱甘肽過氧化反應,清除過氧化物;在應激狀態下,HO-1在可作為保護性蛋白,參與血紅素代謝,促進膽紅素生成,減輕肝細胞損傷;作為脂質過氧化標志物,MDA可通過鏈式反應,生成毒性分子和活性基團,誘發氧自由基的生成,放大氧化應激損傷[18,19]。本研究中治療后觀察組血清HO-1、GSH-Px和SOD水平顯著高于對照組,而血清MDA水平顯著低于對照組。還原型谷胱甘肽可保護活體細胞抗氧化物,通過巰基氧化-還原態轉換,提供抗氧化保護,減輕氧化應激損傷。藥物或其代謝產物損傷患者肝臟細胞,導致DILI的發生,引發肝內慢性炎癥反應,而機體免疫攻擊自身組織,進一步加重肝損傷。IL-6、TNF-α、IL-1β和CRP均是臨床常用的炎癥反應指標,其高水平狀態反映機體炎癥反應加重。既往研究顯示[20],谷胱甘肽具有免疫調節作用,可調控環氧化酶2表達,下調感染后炎癥因子表達。本研究治療后觀察組血清IL-6、TNF-α、IL-1β和CRP水平顯著降低,且低于對照組,表明在硫普羅寧的基礎上加用注射用谷胱甘肽治療可進一步減輕患者炎性損傷,與上述研究結果一致,注射用谷胱甘肽治療DILI患者可發揮抗炎作用。

綜上所述,注射用谷胱甘肽聯合硫普羅寧治療DILI患者可有效改善血清肝功能指標,可能與其抑制了機體的炎癥反應和氧化應激反應有關。由于基礎疾病和體質狀況的不同,可能影響DILI病情及其對治療的應答。在處理DILI時,控制好原發病也非常重要。治療DILI易簡單用藥,等待其恢復。