傾向性評(píng)分匹配分析:慢性HBV感染合并NAFLD患者臨床特征*

劉慧敏 張蕓肖 呂化杰 段海珊 孔令軍 張緒清 夏 杰△

1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(西南醫(yī)院)全軍感染病研究所,重慶市感染病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 (重慶, 400038) 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染疾病科

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個(gè)重大的公共健康問(wèn)題,中國(guó)的慢性HBV感染人數(shù)龐大,約占世界感染人口的1/3[1,2]。近年,隨著人們生活水平的提高,日常飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患者人數(shù)已超過(guò)慢性HBV感染者[3]。慢性HBV感染合并NAFLD的患者也隨之增長(zhǎng),HBV感染和脂肪變性的雙重因素加重肝臟的負(fù)擔(dān),推動(dòng)肝臟疾病的進(jìn)程,導(dǎo)致肝硬化、肝癌的發(fā)生[4]。眾所周知,既往肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生主要與慢性HBV感染相關(guān)[5]。然而,NAFLD相關(guān)的HCC正在逐年上升。在亞洲,非肥胖人群中的NAFLD也較常見,但NAFLD診斷常常被忽略[6]。臨床上,提高慢性HBV感染合并NAFLD的診斷率,值得被重視。本研究通過(guò)收集陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(西南醫(yī)院)感染病科門診就診的慢性HBV感染者以及合并NAFLD的患者共706例,運(yùn)用傾向性評(píng)分匹配的方法探究其臨床特征。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 通過(guò)西南醫(yī)院數(shù)據(jù)信息平臺(tái),篩選2015年2月1日至2022年2月1日感染科肝病中心門診就診,18～60歲乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性患者,共27 452例。分別納入首次診斷慢性HBV感染合并NAFLD者264例和慢性HBV感染者442例。對(duì)比分析兩組患者的一般資料和臨床指標(biāo),探索慢性HBV感染合并NAFLD者的臨床特征。本回顧性研究及生物樣本庫(kù)均通過(guò)西南醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,批件號(hào):(B)KY2021086。慢性HBV感染合并NAFLD者264例,年齡23～59(45±8)歲,男241例(91.3%),女23例(8.7%);慢性HBV感染者442例,年齡22～59(44±8)歲,男性343例(77.6%),女性99例(22.4%)(P>0.05)。其中,HBV合并NAFLD組體質(zhì)指數(shù)(BMI)27.09(25.35～28.06)kg/m2;HBV組BMI 22.67(21.46～23.38)kg/m2,(P<0.001)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)慢性HBV感染者入組標(biāo)準(zhǔn):①HBsAg和或HBV DNA陽(yáng)性6個(gè)月以上;②未使用抗病毒藥物條件下,HBV DNA低于檢測(cè)值(<20 IU/ml);(2)慢性HBV感染合并NAFLD者納入標(biāo)準(zhǔn):①肝臟超聲篩查提示脂肪性肝病[7,8];②符合慢性HBV感染者診斷[9];③未使用抗病毒藥物條件下,HBV DNA低于檢測(cè)值(<20 IU/ml)。排除標(biāo)準(zhǔn):排除其他肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒的感染,酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒓卓喊楦螕p傷、心源性肝損傷等其他肝損傷的因素,及肝硬化、肝衰竭、肝癌等終末期肝病。

1.3 臨床資料 (1)一般資料:年齡、性別、BMI,BMI=體重(kg)/身高(m)2;(2)臨床指標(biāo)(正常范圍):①乙型肝炎表面抗原(HBsAg)(0～0.5 IU/ml)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)(0～1 COI),采用化學(xué)發(fā)光法,試劑盒生產(chǎn)廠家:美國(guó)雅培;②高精度HBV DNA(<20 IU/ml)采用熒光定量PCR法,試劑生產(chǎn)廠家:美國(guó)羅氏;③尿酸(UA)(155～428 μmol/L)、肌酐(Cr)(40～97 μmol/L)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)(0～42 U/L)、天門冬氨酸氨基酸轉(zhuǎn)(AST)(0～42 U/L)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)(4～50 U/L)、堿性磷酸酶(ALP)(34～114 U/L)、白蛋白(Alb)(38～51 g/L)、總膽固醇(TC)(0～5.2 mmol/L)、甘油三酯(TG)(0～1.69 mmol/L)、高密度脂蛋白(HDL)(1.03～1.55 mmol/L)、低密度脂蛋白(LDL)(2.07～3.10 mmol/L)、葡萄糖(Glu)(4.1～5.9 mmol/L),以上生化試劑或試劑盒生產(chǎn)廠家為寧波美康;④白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)(3.5～9.5)×109/L、血紅蛋白(Hb)(130～175 g/L)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)(125～350)×109/L,采用電阻抗法,試劑生產(chǎn)廠家:深圳邁瑞;(3)PHILPS彩超(型號(hào):EPIQ5),FibroTouch肝纖維化瞬時(shí)彈性成像儀(脂肪衰減<240 dB/m、硬度<7.3 kPa,無(wú)錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司的FT-C系列)。

2 結(jié)果

2.1 PSM前后兩組患者的臨床指標(biāo) 為消除年齡、性別、肝臟炎癥、HBV相關(guān)免疫因素的影響,將匹配因素設(shè)定為性別、年齡、肌酐、HBsAg、HBeAg、HBVDNA、ALT、AST、GGT、ALP、WBC、PLT,經(jīng)過(guò)傾向評(píng)分(1∶1)匹配后,有196對(duì)患者匹配成功,兩組患者PSM前后臨床特征見表1。匹配后,兩組的年齡、性別、HBsAg、HBeAg、Cr、ALT、AST、GGT、ALP、PLT無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P>0.05;HBV合并NAFLD組的BMI、TC、TG、LDL、UA、Alb、WBC、HGB、FibroTouch硬度值、FibroTouch脂肪衰減值顯著高于HBV組,P<0.05;HBV合并NAFLD組的Log10 HBVDNA 、Glu、HDL顯著低于HBV組,P<0.05。見表1。

表1 慢性HBV組與合并NAFLD組患者PSM(1∶1)評(píng)分匹配前后臨床指標(biāo)比較

2.2 慢性HBV感染合并NAFLD者的影響因素 以分組為因變量,分別輸入患者的UA、Log10 HBVDNA、Alb、TG、TC、LDL、HDL、Glu、WBC、HGB、FibroTouch脂肪衰減值、FibroTouch硬度值、BMI指標(biāo)進(jìn)行單因素Logistic回歸分析。其中P<0.1為有意義的指標(biāo),包括UA、Alb、TG、Glu、FibroTouch脂肪衰減值、FibroTouch硬度值、BMI,指標(biāo)再進(jìn)行“向前:LR”多因素Logistic回歸分析。最終,BMI、UA、Alb、TG、Glu、FibroTouch脂肪衰減值留在方程中,見表2。

表2 慢性HBV感染合并NAFLD患者相關(guān)因素的Logistic回歸分析

3 討論

近年,NAFLD的發(fā)病率持續(xù)增加,盡管亞裔人群NAFLD的組織學(xué)炎癥程度不重,但NAFLD相關(guān)的肝癌發(fā)生率不斷增加[10]。在中國(guó),雖病毒性肝炎的流行率下降,但仍有7 300萬(wàn)慢性HBV感染者[9]。慢性HBV感染合并NAFLD的患者越來(lái)越常見,值得高度關(guān)注。有研究指出,通過(guò)抗病毒治療抑制了慢性乙型病毒肝炎(CHB)患者HBV DNA的復(fù)制,但由于合并NAFLD仍增加了此類人群HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。歐美相關(guān)大數(shù)據(jù)研究指出,合并NAFLD是CHB患者發(fā)生HCC和死亡的危險(xiǎn)因素[12]。NAFLD可加重CHB患者疾病的進(jìn)展。因此,臨床應(yīng)早期識(shí)別,規(guī)范化管理。

肝臟病理診斷是識(shí)別慢性HBV感染者合并NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn),但肝穿刺活檢術(shù)是有創(chuàng)性操作,有潛在出血的風(fēng)險(xiǎn),很難實(shí)現(xiàn)應(yīng)檢盡檢。應(yīng)用超聲對(duì)NAFLD的診斷及程度的評(píng)估,雖精確度不如肝組織病理,但應(yīng)用更普遍,可提高臨床的篩查率[13]。但是,僅憑超聲診斷脂肪性肝病是不足的,需積極尋找其他相關(guān)的臨床依據(jù),綜合判斷可增加慢性HBV感染者合并存在NAFLD診斷的準(zhǔn)確性。本研究通過(guò)PSM匹配,消除年齡、性別、肝臟炎癥、HBV相關(guān)免疫因素的影響,觀察慢性HBV感染合并NAFLD人群與慢性HBV感染者之間的臨床差異。研究結(jié)果顯示,BMI、UA、Alb、TG、Glu、FibroTouch脂肪衰減值是慢性HBV感染合并NAFLD患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中,BMI值的增高與肥胖密切相關(guān),血糖的增高是診斷糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)。報(bào)道指出[14],CHB患者合并肥胖、糖尿病,抗病毒治療后,纖維化的改善程度不明顯,考慮與肝臟脂肪樣變有關(guān)。同樣,糖尿病與NAFLD密切相關(guān),也被證明是CHB患者發(fā)生HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。NAFLD人群中高尿酸血癥的發(fā)病率為20%～33.4%,顯著高于普通人群[16],隨著尿酸水平升高,NAFLD患病率逐漸增高。同樣,高尿酸人群NAFLD的發(fā)病率24.75%,也顯著高于非尿酸增高人群的9.54%[17],并且研究發(fā)現(xiàn)隨著尿酸的增高,NAFLD 的患病率逐漸增高,其病變程度也與血尿酸水平成正相關(guān)。與本研究發(fā)現(xiàn)相符,慢性HBV感染合并NAFLD患者的血尿酸值顯著高于慢性HBV感染者。此外,FibroTouch的脂肪衰減值可結(jié)合超聲影像學(xué)特點(diǎn),量化NAFLD的嚴(yán)重程度。綜上所述,本研究認(rèn)為,定期監(jiān)測(cè)BMI,篩查尿酸、甘油三酯,血糖、血清白蛋白,以及FibroTouch的脂肪衰減值,綜合判斷可提高超聲診斷NAFLD的準(zhǔn)確性,幫助肝病科醫(yī)生進(jìn)一步識(shí)別慢性HBV感染者是否合并NAFLD。

研究表明,脂質(zhì)代謝的上調(diào)可以促進(jìn)HBx表達(dá),相反FAS、花生四烯酸等代謝底物的表達(dá)可抑制HBV的生命周期[18]。HBV與NAFLD相互影響,反饋調(diào)控。目前,臨床中對(duì)慢性HBV感染合并NAFLD患者的治療管理暫缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),先抗HBV治療,還是先按NAFLD管理,仍存在爭(zhēng)議[19]。此外,2020年有國(guó)際專家小組提出代謝相關(guān)性脂肪肝的命名[20],相比NAFLD能更準(zhǔn)確地反映該疾病存在多因素風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn),有利于該疾病的分層診療和管理。本研究通過(guò)分析慢性HBV感染合并NAFLD患者的臨床特征,為下一步制訂規(guī)范化的診療管理提供更多依據(jù)。由于本研究是回顧性研究,存在一定局限性。PSM匹配尚未控制所有的混雜因素,因此需要更大樣本的研究支持。