無創診斷與代償期乙型肝炎肝硬化患者中醫證型的相關性分析*

宋藝佳 劉素彤 張麗慧 趙文霞 劉鳴昊△

1.河南中醫藥大學第一臨床醫學院 (河南 鄭州, 450000) 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院脾胃肝膽科

肝硬化是以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、及肝內外血管增殖為特征的病理階段。我國由乙型肝炎病毒(HBV)感染導致的肝硬化占所有慢性肝病一半以上[1]。該病處于早期肝纖維化及代償期時臨床癥狀隱匿,易被忽視,一旦出現門靜脈高壓、肝性腦病和腹水等失代償期表現,會導致生活質量受損和高死亡率[2]。近些年來,由國內外學者研究出無創模型包括天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和血小板比率指數(APRI)[3]、肝纖維化4因子指數(FIB-4)[4]、紅細胞體積分布寬度(RDW)-血小板計數(PLT)比值(RPR)[5]及肝臟瞬時彈性成像技術所測得FibroScan肝臟硬度值(LSM)對肝硬化程度及其并發癥具有良好的診斷價值[6]。中醫藥通過辨證論治在肝硬化的防治上具有療效優勢[7]。然而代償期乙型肝炎肝硬化患者臨床癥狀隱匿,這就給中醫辨證帶來一定的困難,導致中醫辨證分型上存在盲區[8]。因此,尋求一種客觀化指標輔助中醫辨證,為中醫治療奠定基礎并且提供療效評價指標更有利于中醫臨床研究。本研究分析了4種無創診斷與代償期乙型肝炎肝硬化患者中醫證型的相關性,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2018年5月至2021年12月于河南中醫藥大學第一附屬醫院代償期乙型肝炎肝硬化患者359例。西醫診斷標準參照2019年由中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[9]、2019年《肝硬化診治指南》[10]中代償期乙型肝炎肝硬化的診斷標準。中醫辨證標準參照2011年《肝硬化中西醫結合診療共識》[11]與《肝纖維化中西醫結合診療指南(2019年版)》[12],證型分為肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證和瘀血阻絡證;中醫辨證分型由1名主任醫師和2名主治醫師共同診斷且意見統一。

1.2 納入及排除標準 納入標準:①符合代償期乙型肝炎肝硬化西醫診斷標準;②年齡18～85歲;③相關檢查檢驗臨床資料完整。排除標準:①其他病因導致的肝硬化(如酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、藥物性肝損傷、丙型肝炎病毒感染、遺傳、代謝性疾病、自身免疫性肝病、血吸蟲感染、循環障礙、肝癌等);②合并其他腫瘤患者。

2 結果

2.1 中醫證型分布情況 本研究共納入359例患者,男277例,女82例。主要證型為肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、瘀血阻絡證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證,分別為189、75、70、10、15例,各證型間男女性別分布為145/44、 65/10、 52/18、 5/5、 10/5例,差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 主要中醫證型的基本資料比較 主要中醫證型基本資料除年齡以外,差異均有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 主要中醫證型基本資料比較

2.3 無創模型在代償期乙型肝炎肝硬化主要中醫證型中差異性比較 4種無創診斷模型評分在肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、瘀血阻絡證依次增高且差異均有統計學意義(P<0.05),進一步兩兩比較發現FIB-4、RPR、LSM無創診斷評分在三組之間比較差異均有統計學意義(P<0.05),APRI模型評分在肝郁脾虛證分別與其他兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 主要中醫證型患者無創模型診斷評分

2.4 無創診斷對主要中醫證型的診斷效能分析

2.4.1 肝郁脾虛證 LSM、APRI、FIB-4、RPR診斷肝郁脾虛證的AUC見表3。采用De Long法對無創診斷模型的AUROC進行比較。其中LSM對肝郁脾虛證的診斷效能最高,FIB-4的診斷效能最低,見圖1。

圖1 無創診斷模型對肝郁脾虛證的診斷效能

表3 4種無創診斷對肝郁脾虛證的AUROC比較

2.4.2 肝膽濕熱證 LSM、APRI、FIB-4、RPR診斷肝膽濕熱證的AUC見表4。采用De Long法對無創診斷模型的AUROC進行比較。其中APRI對肝膽濕熱證的診斷效能最高,RPR的診斷效能最低,見圖2。

圖2 無創診斷模型對肝膽濕熱證的診斷效能

表4 4種無創診斷對肝膽濕熱證的AUROC比較

2.4.3 瘀血阻絡證 LSM、APRI、FIB-4、RPR診斷瘀血阻絡證的AUC見表5,采用De Long法對無創診斷模型的AUROC進行比較。其中,LSM對瘀血阻絡證的診斷效能最高,FIB-4的診斷效能最低,見圖3。

圖3 無創診斷模型對瘀血阻絡證的診斷效能

表5 4種無創診斷對瘀血阻絡證的AUROC比較

3 討論

乙型肝炎肝硬化因HBV發病,HBV具有傳染性且感染后病程長、纏綿難愈,具有濕邪致病特點,可將其歸屬于中醫濕熱邪毒范疇。當疫毒侵襲人體,邪毒久稽盤踞體內,阻滯于肝絡導致氣血陰陽失和,肝失疏泄,氣機不暢,木郁土壅;而濕邪又最易犯脾土,脾失健運則氣血生化不足,正氣虧虛,無力抗邪外出,邪正交爭,濕郁而化熱,熱灼營陰,津枯血瘀,瘀血阻滯經絡導致疾病的進一步發展。

本研究通過對359例代償期乙型肝炎肝硬化患者中醫證型進行調查,發現可分為肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、瘀血阻絡證、肝腎陰虛證和脾腎陽虛證6種證型,又以肝郁脾虛證、肝膽濕熱證和瘀血阻絡證最為常見,這與先前的研究[13,14]相一致。本病初期濕熱邪毒損及肝絡,肝失疏泄,氣機失和橫犯脾土形成肝郁脾虛證,此時,肝臟功能受損較輕,相較于肝膽濕熱證和瘀血阻絡證ALT、AST較低,反映肝臟合成功能的Alb、PLT相比于肝膽濕熱證和瘀血組絡證也較好,LSM較低肝纖維化不明顯。隨著疫毒與正氣交爭(濕郁化熱)形成肝膽濕熱證,此時肝細胞受損嚴重,轉氨酶大量釋放入血,表現為ALT、AST指標相較于肝郁脾虛證明顯升高,這與之前的研究結果[16]相一致,反映肝臟合成功能的Alb也相較肝郁脾虛證下降,LSM值逐漸升高,提示疾病進入早中期。濕熱之邪灼傷營陰,津枯血瘀阻滯肝絡,此時可供破壞的正常肝細胞減少,釋放入血的轉氨酶相較于肝膽濕熱證減少,肝臟的合成功能持續減退,LSM值進一步升高,這與既往研究[16]結果類似。肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、瘀血阻絡證的LSM值依次增高造成門靜脈壓力增高,內徑增寬[14-17],脾臟被動性瘀血腫大,脾功能亢進破壞過多的血小板,形成瘀血內阻的病理表現[18],這符合該病的病機,也符合中醫病初在氣,病久在血的演變規律。

目前,肝臟活檢仍是診斷肝纖維化的“金標準”,但因具有有創性、取樣偏差性等限制其在臨床的廣泛應用。汪濤等[19]發現APRI、FIB-4在診斷慢性乙型肝炎患者重度肝纖維化方面具有良好的診斷效能。FibroScan作為一種新的非侵入性檢查,已被慢性乙型肝炎病毒管理指南廣泛推薦用于評估肝纖維化分期[9]。一項回顧性研究表明,使用FibroScan測量的LSM值對嚴重纖維化(≥F3)和肝硬化(F4)的最佳診斷值分別為9.7 kPa(AUC=0.911)和11.3 kPa(AUC=0.918),具有較好的診斷價值[20]。Ding等[21]發現RPR在6種不同病因導致的肝纖維化程度方面都具有診斷作用,可以反映纖維化的嚴重程度,并且隨著晚期肝纖維化進展而增加。除此之外,唐艷芳等[14]還發現LSM在慢性乙型肝炎患者不同中醫證型間存在差異,可能有助于慢性乙型肝炎的中醫辨證。無創診斷具有臨床易獲得、反映肝纖維化程度的作用,可在一定程度上彌補肝臟活檢的不足之處。本研究發現,4種無創模型評分在肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、瘀血阻絡證依次增高且差異有統計學意義(P<0.05),表明客觀指標與中醫證型之間存在相關性。4種無創診斷模型的AUROC均大于0.5,提示對中醫辨證分型具有一定的診斷價值。進一步比較4種無創模型分別對三種主要中醫證型的AUROC,發現APRI在評估肝膽濕熱證的價值明顯優于其他三種模型,這可能與APRI納入轉氨酶指標有關,周新蘭等[22]也認為APRI在評估轉氨酶升高的狀態下有較高的診斷價值。4種無創診斷模型均能較好地評估瘀血阻絡證,除了LSM具有較高的診斷價值外,RPR模型對瘀血阻絡證的診斷價值也很高,這可能與RPR模型中納入RDW、PLT有關。中醫認為久病在血,瘀血阻絡證的肝硬化程度較重,患者會出現以RDW顯著變化的紅細胞體積異常[23],且脾功能亢進引起的ALT減少也是影響RPR模型的因素之一,這與既往研究結果[24]具有一致性。

綜上所述,4種無創模型診斷代償期乙型肝炎肝硬化患者不同中醫證型具有不同的診斷效能,對提高代償期乙型肝炎肝硬化患者中醫辨證的準確性及評價中醫療效具有重要意義。但應指出本研究的不足之處,部分觀察對象為再次入院患者,已進行保肝降酶治療,這對其血清酶學標志物產生影響。納入研究的樣本量不足,導致中醫辨證分型中肝腎陰虛證和脾腎陽虛證病例數較少,未參與統計學分析。因此,仍需要大樣本、多中心的研究資料重復性驗證以期提高研究的準確性。